手機掃碼訪問本站
微信咨詢
N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是一種重要的醫藥和化工中間體，在醫藥和化工等行業受到廣泛關注。在醫藥領域中，N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是治療老年癡呆癥多奈哌齊的重要中間體。文獻報道以DMF為溶劑、碳酸鉀為堿進行反應，未報道反應溫度和時間，所得N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯摩爾收率為70%。WO 9909073固相合成N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯，不適合工業化生產。
中國醫藥工業雜志報道以4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽為原料，因為原料為鹽酸鹽所以后續反應中需要增加縛酸劑，而且反應收率僅有77%。還有報道以丙酮為溶劑反應，反應收率82%；或以4-哌啶甲酸甲酯為原料，50%乙醇為溶劑，碳酸氫鈉為堿，反應收率89.8%；反應中溶劑乙醇不能進行套用，增加了產品成本和環保的壓力；以4-哌啶甲酸甲酯和苯甲醇為原料；反應溫度120℃和160℃，還需在100psi條件下反應；需要特殊反應壓力設備。
以上制備方法存在幾個問題：（1）溶劑DMF、乙醇、丙酮或者乙腈因與水互溶，反應完畢加水處理，故反應完畢難以實現溶劑套用；（2）摩爾收率80%左右比較低；（3）原料溴芐價格較高；（4）溴芐和4-哌啶甲酸甲酯反應摩爾比為1.3:1，溴芐過量較多；幾個問題使得工藝條件不利于工業化生產；導致N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯原料成本偏高，且溶劑不套用對于環保壓力較大。因此，需要研究原料成本低、溶劑可以套用，對環境友好的N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產工藝。
N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯是一種重要的醫藥和化工中間體，如制備2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮。2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮是一種多奈哌齊的中間體，用于多奈哌齊雜質定位，目前使用的該產品均為進口產品。
根據該產品公開的合成方法知，采用5,6 二甲氧基 1 茚酮與4 吡啶甲酸甲酯作為起始原料，通過芐基化后加氫得到目標產物，這種合成方法的不足是，在最后的步驟中需要加氫時會產生脫芐基的副產物及吡啶環還原不充分的問題，導致合成的目標產物純度較低，一般為65%以下，且收率一般為60%左右。用這種方法合成的2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮在使用中下游企業需要進一步精制提純，給企業帶來較多不便，增加企業生產成本。
2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮的合成方法具體步驟如下：
1）制備2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮：將5,6 二甲氧基 1 茚酮10.65kg和N 芐基 4 哌啶甲酸甲酯14.91kg置入反應釜中，用184.5kg甲苯攪拌溶解10分鐘，在30℃下滴加甲醇鈉的甲醇溶液（25%）12kg，滴加完畢，反應釜中的溶液溫度升溫至102℃，同時常壓蒸出甲醇，升溫時間為2小時，升溫至102℃后回流反應3小時結束；降溫至30℃加入去離子水106.5kg攪拌30分鐘，分液，甲苯層用1%氫氧化鈉溶液42.6kg洗滌后分液，合并水相；水相在攪拌下，用10%鹽酸10kg調節pH值至8 9，有固體析出；過濾出固體，分別用106.5kg水、59.7kg甲醇洗滌；固體用常壓在50℃下烘干4小時，得到2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg；
2）制備2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮：2－（1 芐基哌啶 4 羰基）－5,6 二甲氧基 1 茚酮20.12kg置入反應釜中，用482.88kg甲醇溶解，然后緩慢加入硼氫化鈉7.84kg；加熱到回流反應2小時，常壓蒸去甲醇，加入200kg去離子水，再加入100kg二氯甲烷提取；分液后二氯甲烷層用無水硫酸鈉5kg干燥；蒸干二氯甲烷得到2 （（1 芐基 4 哌啶基） 羥基 甲基） 5,6 二甲氧基 1 茚酮13.24kg。
方法1：制備1-芐基-4-哌啶甲醛。1-芐基-4- 哌啶甲醛為中間體進行鹽酸多奈哌齊的制備被廣泛的研究與應用。鹽酸多奈哌齊是一種長效的阿爾茨海默病(AD)的對癥治療藥，于1997 年首次在美國上市，與同類藥物相比，不良反應發生率低，在所有治療AD 的藥物中，作用最明顯，是唯一一種同時被美國FDA和英國MCA批準上市的用于輕、中度AD對癥治療的新藥。
到目前為止，已有多條鹽酸多奈哌齊的合成路線被報道，因此重要中間體1-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法亦被廣泛的研究。以1-芐基-4-哌啶甲酸酯類為原料，以紅鋁配合物為還原劑，原料易于制備，操作簡便，收率高，產品純度好，適合于工業化生產。具體步驟如下：將1.62kg4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽、1.08kg氯芐、1.89kg碳酸氫鈉及4.3kg 無水乙醇加入到20L反應釜中，加熱至回流，保持回流反應3h，降溫至內溫30℃左右，放料，過濾，以2.15kg無水乙醇洗濾餅，抽干，濃縮濾液得膏狀物，殘余物分散在4.7kg甲苯及6.0kg純水中，攪拌洗滌有機層，分取有機層，濃縮掉甲苯，得1-芐基-4-哌啶甲酸甲酯1.92kg，為淡黃色油狀液:體。收率：96.5％(以氯芐計)。HPLC:99.12％
方法2：一種N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產工藝，包括以下步驟：4-哌啶甲酸甲酯和氯芐在縛酸劑條件下在反應溶劑中反應，原料反應完畢降溫加水洗滌，有機層干燥、過濾，濃縮即得N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯。反應式如下：
詳細步驟如下：1000L反應釜中打入1,2-二氯乙烷429.54kg，攪拌下加入4-哌啶甲酸甲酯143.18kg和三乙胺121.43kg，控溫10~20℃滴加氯芐139.24kg。滴畢緩慢升溫至回流反應1.5小時，原料反應完全降溫至20~30℃，加入150kg水洗30分鐘分液，有機層干燥、過濾，濾液濃縮即得N- 芐基-4-哌啶甲酸甲酯228.88kg；摩爾收率98.1%，純度99.65%。回收1,2-二氯乙烷套用于下次反應中。
[1] CN201711436353.6一種N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的生產工藝
[2] CN201110387036.6一種2-((1-芐基-4-哌啶基)-羥基-甲基)-5,6-二甲氧基-1-茚酮的合成方法
[3] CN201610042052.41-芐基-4-哌啶甲醛的制備方法