1032900-25-6 / 色瑞替尼—一個(gè)具有ALK、ROS1雙重抑制活性的TKI

間變性淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1基因重排是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的重要分子亞型。這些驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)為高活性治療干預(yù)創(chuàng)造了新的潛力。克唑替尼作為第1代間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑，對(duì)于治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌療效顯著，第2代已上市的ALK抑制劑包括有色瑞替尼、艾樂(lè)替尼和布格替尼對(duì)于克唑替尼耐藥或不能耐受的ALK陽(yáng)性NSCLC尤其腦轉(zhuǎn)移病灶具有一定優(yōu)勢(shì)。對(duì)于ROS1重排，至今克唑替尼是唯一可用于ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC治療的ALK酪氨酸激酶抑制劑，色瑞替尼由諾華制藥公司研究與開(kāi)發(fā)，于2014年4月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，隨著近些年的臨床研究，色瑞替尼還有那些新應(yīng)用的探索，其對(duì)ROS1重排的NSCLC是否也具有應(yīng)用價(jià)值呢，帶著這些問(wèn)題今天就和大家分享一下有關(guān)色瑞替尼的一些臨床研究。

研究顯示，色瑞替尼（Ceritinib）對(duì)ALK陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的抑制作用是克唑替尼的20倍，可作用于對(duì)克唑替尼耐藥的腫瘤細(xì)胞。其敏感的克唑替尼耐藥突變靶點(diǎn)為L(zhǎng)1196M、G1269A、S1206Y、I1171T等，對(duì)G1202R、F1174C不敏感[1]。ASCEND-1研究（Ⅰ期）[2]確定的最大耐受劑量（maximum tolerateddose，MTD）為 750 mg/d。進(jìn)一步研究顯示，色瑞替尼對(duì)既往接受過(guò)和未接受過(guò)克唑替尼治療的NSCLC患者的 ORR 分別為 56.4%（95% CI：48.5~64.2）和72.3%（95%CI：61.4~81.6），中位 PFS 分別為6.9 個(gè)月（95%CI：5.6~8.7）和 18.4 個(gè)月（95%CI：11.1~不可評(píng)估）。在94例確診為腦轉(zhuǎn)移的患者中，色瑞替尼對(duì)既往接受和未接受克唑替尼治療的顱內(nèi)腫瘤控制率分別為 65.3%（49/75；95%CI：53.5~76.0）和 78.9%（15/19；95%CI：54.4~93.9）。而在PRO-FILE 1001 研究中，克唑替尼治療 NSCLC 患者的ORR 和中位 PFS 分別為60.8%（95%CI：52.3~68.9）和9.7個(gè)月（95%CI：7.7~12.8）。根據(jù)PROFILE 1005和1007研究顯示，在腦轉(zhuǎn)移靶病灶經(jīng)治/未治患者中，克唑替尼在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的總體緩解率僅為18%~33%。色瑞替尼用于未接受過(guò)克唑替尼治療患者的療效優(yōu)于接受過(guò)克唑替尼治療的患者。而在既往接受過(guò)克唑替尼治療的患者中，色瑞替尼仍可獲得ORR 56.4%和中位PFS 6.9個(gè)月，顯示出其對(duì)克唑替尼耐藥患者仍具有較好療效。因此，色瑞替尼對(duì)于克唑替尼耐藥或初次治療，以及腦轉(zhuǎn)移的患者都具有良好的治療效果。

AS-CEND-2研究（Ⅱ期）[3]選取140例既往接受過(guò)一種含鉑類(lèi)方案治療且克唑替尼治療進(jìn)展的ALK陽(yáng)性NSCLC 患者，其中位持續(xù)治療時(shí)間為 8.8 個(gè)月。20例基線有可測(cè)量顱內(nèi)病灶的患者，其顱內(nèi)疾病控制率（disease control rate，DCR）為 80%（95%CI：56.3~94.3）。AS-CEND-3 研究（Ⅱ期）[4]選取124例化療后疾病進(jìn)展且未經(jīng)ALK 抑制劑治療的晚期ALK 陽(yáng)性NSCLC患者，其總 ORR 為 63.7%，其中，基線有腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為58%，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為67.6%，中位 PFS 為 11.1 個(gè)月。

目前，兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究分別評(píng)估了色瑞替尼與一線含鉑標(biāo)準(zhǔn)方案及與二線標(biāo)準(zhǔn)化療的療效對(duì)比。ASCEND-4 研究（Ⅲ期）[5]對(duì)376例患者接受色瑞替尼治療與標(biāo)準(zhǔn)化療方案一線治療的結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，色瑞替尼組的中位 PFS 明顯長(zhǎng)于化療組（16.6 vs 8.1個(gè)月，HR=0.05，P﹤0.001），且 ORR 更佳（72.5%vs26.7%）。在亞組分析中，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者且接受色瑞替尼治療患者的中位PFS長(zhǎng)于化療組（26.3 vs 8.3個(gè)月），有腦轉(zhuǎn)移且接受色瑞替尼治療患者的中位 PFS 和顱內(nèi) ORR 優(yōu)于化療組（10.7vs6.7個(gè)月；72.7% vs 27.3%），使得 FDA 優(yōu)先評(píng)審色瑞替尼作為ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療的特效藥物。AS-CEND-5研究[6]（Ⅲ期臨床試驗(yàn)）評(píng)估色瑞替尼和二線標(biāo)準(zhǔn)化療藥物的療效對(duì)比。納入的患者為年齡大于18歲的曾接受化療和克唑替尼治療進(jìn)展的ALK重排的IIIB或IV期非小細(xì)胞肺癌患者（至少有一個(gè)可測(cè)量病灶）213例，PS評(píng)分0-2分。隨機(jī)分為色瑞替尼組115例（色瑞替尼750mg口服、qd、21為一個(gè)療程）和化療組113例（接受培美曲塞500 mg/m2化療者40例，接受多西紫杉醇75 mg/m2化療者73例，每21天一個(gè)療程），化療組患者疾病進(jìn)展可以跨入到色瑞替尼組，以PFS為主要研究終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示色瑞替尼組比化療組顯著延長(zhǎng)PFS（5.4vs 1.6 個(gè)月[95% CI 4.1-6.9]），而且治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在兩組相似，該項(xiàng)研究表明色瑞替尼相比克唑替尼治療失敗后的二線化療是更優(yōu)的選擇。

ROS1重排是非小細(xì)胞肺癌的一種特殊的分子亞型，克唑替尼是目前唯一用于ROS1陽(yáng)性NSCLC治療的ALK酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)開(kāi)放的、多中心的Ⅱ期臨床研究[7]評(píng)估了色瑞替尼用于ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，從2013年6月到2016年2月共篩選招募了32例通過(guò)熒光原位雜交診斷ROS1重排陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，給予色瑞替尼750mg口服，每日一次。主要研究終點(diǎn)是客觀緩解率，次要研究終點(diǎn)是疾病控制率、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期、總生存期以及毒性反應(yīng)。在數(shù)據(jù)截止時(shí)，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月，18例（56%）患者停止了治療。客觀反應(yīng)率為62%（95% CL，45%～77%），其中包括1例CR，19例PR，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為21個(gè)月（95%CL，17-25個(gè)月），DCR為81%（95% CI，65%～91%）。中位PFS為9.3個(gè)月（95% CI，0-22個(gè)月）。中位OS為24個(gè)月（95% CI，5-43個(gè)月）。在8例有基線腦轉(zhuǎn)移的患者5例得到控制。所有治療的患者中最常見(jiàn)的不良事件（多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)）為腹瀉（78%）、惡心（59%）和厭食（56%）。研究結(jié)果認(rèn)為色瑞尼替對(duì)于ROS1重排的非小細(xì)胞肺癌患者具有非常有效的臨床活性，而且相對(duì)于既往的多線化療治療方式更是具有優(yōu)勢(shì)。

綜上研究告訴我們，色瑞替尼對(duì)于克唑替尼耐藥或初次治療，以及腦轉(zhuǎn)移的ALK 陽(yáng)性 NSCLC患者都具有良好的治療效果，有望成為ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療藥物，而且對(duì)于ROS1陽(yáng)性NSCLC患者顯示出了良好的治療效果及應(yīng)用價(jià)值。

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