1032900-25-6 / 色瑞替尼的不良反應和處理措施

【背景及概述】^[1]

色瑞替尼( ceritinib) 由 Novartis Pharms 公司研究與開發，于 2014 年 4 月 29 日經美國食品藥品監督管理局( FDA) 批準上市，商品名為 ZykadiaTM，該藥為膠囊劑。用于對 crizotinib( 克唑替尼) 治療后已進展或不能耐受的晚期間變性淋巴瘤激酶陽性 ( Anaplastic lymphoma kinase-positive，ALK+) 轉移性非小細胞肺癌( NSCLC) 患者的治療。推薦劑量為每天 750 mg。色瑞替尼的中文化學名稱: 5-氯-N2-( 2-異丙氧基-5-甲基-4-( 哌啶-4-基) 苯基) -N4-( 2-( 異丙基磺酰基) 苯基) 嘧啶-2，4-二胺; 英文化學名稱: 5-chloro-N4-［2-［( 1-methylethyl) sul-fonyl］phenyl］-N2-［5-methyl-2-( 1-methylethoxy) -4-( 4-piperidi-nyl) phenyl］-2，4-pyrimidinediamine; 分子式: C₂₈H₃₆Cl N₅O₃S;分子量:558. 14; CAS 登記號:1032900-25-6。

【藥理作用】^[2]

色瑞替尼為 ALK 的高效抑制劑（競爭性抑制 ALK的 ATP 結合位點），體外試驗中測得其半數抑制濃度僅200 pmol/L。色瑞替尼的主要作用機制是抑制ALK及其參與細胞增殖調控的下游信號通路（如 JAK-STAT3、MEK-ERK、m TOR 和 PI3K-AKT）相關蛋白（如 STAT3、ERK、ribosomal S6 和 AKT）的磷酸化。色瑞替尼顯著抑制表達融合蛋白 EML4-ALK 或 NPM-ALK 的 ALK陽性細胞系的增殖，但在由EGFR、HER2、KRAS或PI3K構成致癌驅動的細胞系中無抑制活性。體外激酶抑制研究結果表明，色瑞替尼對ALK的抑制活性約是克唑替尼的20倍。在一項鼠腫瘤異種移植實驗中，色瑞替尼也對EML4-ALK陽性腫瘤有抑制作用，并表現出劑量依賴性。

【合成路線】^{[1] [3]}

文獻報道色瑞替尼的第一種合成方法: 2-異丙基磺酰基苯胺與2，4，5-三氯嘧啶經取代反應得到中間體1; 3-氟-6-甲基氯苯經硝化、兩步親核取代、還原、氨基保護得到中間體 2; 中間體 1 與中間體 2 經親核取代、脫 Boc 保護基得到色瑞替尼( ceritinib) 。合成路線如下所示。

圖1 色瑞替尼( ceritinib)第一種合成路線

圖2色瑞替尼( ceritinib)第二種合成路線

文獻報道了色瑞替尼的第二種合成方法，從工業生產的可行性及原料的價廉易得考慮，選用如下合成路線：以 2-( 異丙基磺酰基 )苯胺 (2) 和 2,4,5-三氯嘧啶(3) 為原料合成關鍵中間體2,5- 二氯 -N-[2-( 異丙基磺酰基 ) 苯基 ] 嘧啶 -4- 胺 (4)。同時，以吡啶 -4- 硼酸 (5) 和 1- 氯-5- 異丙氧基-2- 甲基-4- 硝基苯 (6) 為原料，經 Suzuki 偶聯反應制得 4-(5- 異丙氧基 -2- 甲基 -4- 硝基苯基 ) 吡啶 (7)，7經催化氫化還原及與鹽酸成鹽制得2- 異丙氧基-5- 甲基-4-( 哌啶 -4- 基 ) 苯胺二鹽酸鹽 (8)。最后4和8經親核取代反應后，再用氫氧化鈉游離得色瑞替尼。

【色瑞替尼的不良反應】^[2]

口服色瑞替尼在晚期NSCLC患者中的耐受性是可預測、可控的。在 97％～100％的色瑞替尼受試者中出現 過 治 療 相 關 的 不 良 事 件。 在 ASCEND-1、AS-CEND-2 和 ASCEND-4 中，色瑞替尼受試者中最常見不良事件（發生率＞40％）為腹瀉（80％～87％）、惡心（69％～83％）、嘔吐（61％～66％）；最常發生的 3～4 級不良事件（發生率≥5％）為轉氨酶升高[丙氨酸轉氨酶（ALT）：17％～31％；天冬氨酸轉氨酶（AST）：5％～17％]、腹瀉（5％～6％）等[8]。與色瑞替尼相關的不良事件通常為 1～2 級，可通過中斷或減少藥物的劑量來緩解，且較少（2％）引起治療中止。在 ASCEND-4 中記錄了色瑞替尼組與化療組各不良事件的發生率，色瑞替尼組發生率較高的不良事件為腹瀉（85％）、惡心（69％）、嘔吐（66％）和轉氨酶（ALT：60％，AST：53％）升高，化療組發生率較高的不良事件為貧血（35％）。

【不良反應處理措施】^[2]

消化道反應 與色瑞替尼相關的消化道不良事件導致約33％的患者劑量減少或中斷，且有消化道癥狀的患者中約 85％的患者需要使用止吐藥或止瀉藥。然而，僅＜1％的患者因消化道不良事件停用色瑞替尼。因此，臨床應采取給予止吐藥、止瀉藥、補液等處理措施，如癥狀未緩解應暫停給藥至癥狀消失，再以 150 mg的劑量恢復給藥。

肝功能不良反應 與色瑞替尼相關的肝功能不良事件導致約33％的患者劑量減少或中斷。當ALT或AST 大于 3 倍正常值上限、總膽紅素大于 2 倍正常值上限時，應停止給藥至上述指標恢復至基線，由150 mg的劑量緩慢恢復至正常劑量；當ALT或AST大于5倍正常值上限、總膽紅素大于3倍正常值上限時，應終止色瑞替尼治療。

QT間期延長 QT 間期延長的發生與色瑞替尼有關，會增加室性心動過速和猝死的可能[8]。Meta 分析顯示，6.5％的患者發生 QT 間期延長，但嚴重程度罕見達到3～4級（0.8％）者。先天性QT間期延長綜合征患者應避免使用色瑞替尼，且在有相關心臟病、電解質異常或服用 QT 間期延長藥物的患者中，需進行周期性心電圖和電解質監測。另外，存在少數色瑞替尼受試者（1.9％）的QT間期延長發展為心動過緩（包括竇性心動過緩）的現象，但嚴重程度均為 1 級。因此，在色瑞替尼給藥期間應定期監測患者的血壓和心率，當QT間期＞500 ms 時應停止給藥，直至 QT 間期恢復正常或＜481ms，然后由 150 mg 開始恢復給藥。當患者有充血性心力衰竭、緩慢性心律失常、電解質異常時，應停止給藥或降低劑量。

肺炎或間質性肺炎 色瑞替尼治療引起的肺炎或間質性肺炎并不常見，但存在死亡病例，故建議監測色瑞替尼受試者的呼吸系統癥狀，一旦有任何等級的肺炎或間質性肺炎發生均應停止用藥。

高血糖 據研究顯示，服用色瑞替尼的受試者中伴發高血糖者＜10％，且未排除服用糖皮質激素引起高血糖的病例。因此，在服用色瑞替尼和抗高血糖藥物之前應定期監測空腹血糖，如對高血糖癥患者采取降糖治療后血糖仍＞13.9 mmol/L，則應停藥至血糖恢復，再以 150 mg 的劑量恢復給藥。此外，約 4.6％的色瑞替尼受試者發生了消化酶增加，其中 0.4％的患者最終進展為胰腺炎，因此在接受色瑞替尼治療前，還應監測受試者脂肪酶和淀粉酶水平。

【色瑞替尼的用量】^[2]

對于ALK陽性、發生過腫瘤進展或轉移且以前接受過克唑替尼但發生不耐受或耐藥的成年患者，推薦色瑞替尼劑量為750 mg/d，空腹（飯后2 h）服藥，且膠囊不宜咀嚼。如果患者不能耐受 300 mg/d 劑量所產生的任何藥物不良反應，應當停止給藥；在未發生腫瘤進展或不可耐受的不良事件之前，只要有臨床獲益，均應持續治療。

【色瑞替尼的評價】^[2]

色瑞替尼為ALK的高效抑制劑，能有效克服克唑替尼的部分耐藥突變，其局限性在于對發生了罕見 ALK 耐藥突變（如 C1156Y、G1202R、1151T-ins、L1152R 和 F1174C）的細胞系無明顯作用，且臨床試驗中檢測到色瑞替尼最終不可避免地引起ALK次級突變（主要為 F1174 和 G1202）。色瑞替尼的推薦劑量為 750mg/d，空腹服藥，不建議與 CYP3A 的強抑制劑和誘導劑聯用。與化療和克唑替尼比較，色瑞替尼顯著延長了患者的中位無進展生存期與總生存期，色瑞替尼的透過顱內的濃度高于克唑替尼。在色瑞替尼受試者中最常報道的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、腹痛和食欲下降，與色瑞替尼相關的不良事件通常為1～2級，可通過降低劑量減少不良事件的發生，較少引起治療中止。目前，色瑞替尼被推薦作為ALK陽性、經克唑替尼治療后疾病進展或不能耐受的晚期 NSCLC 患者的治療方案，但仍需長期大樣本試驗進一步完善其臨床研究。

【主要參考資料】

[1]葛丹丹,宮平.色瑞替尼[J].中國藥物化學雜志,2014,24(05):420.

[2]鄒子元,郭文杰,張小利,范栗瑜,許信杰,陳雅婷,羅鵬.色瑞替尼治療間變性淋巴瘤激酶陽性非小細胞肺癌的研究概況[J].中國藥房,2018,29(03):424-428.

[3]聶鑫,蔡建光,翟寧,吳泰志,張福利.色瑞替尼的合成優化[J].中國醫藥工業雜志,2017,48(12):1716-1720.