10347-81-6 / 鹽酸馬普替林的制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸馬普替林為為四環類抗抑郁藥,首先由Ciba-Geigy開發上市。主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經去甲腎上腺素再攝取,而對5-羥色胺再攝取無影響。適用于各型抑郁癥。鹽酸馬普替林傳統合成工藝(如圖1)主要以蒽酮為起始原料,通過氰乙基化、水解、選擇性還原、加成環合、酰胺化、還原等反應得到。

該工藝經過多年的生產實踐,證實存在著諸多問題,主要表現在工藝合成路線過長,成品收率低,總收率只有13.9~15%,產品產量受到了極大限制;為了提高還原的選擇性,必須使用進口還原劑四氫鋁鋰,價格昂貴,使得生產成本偏高;工藝中使用金屬鉀和叔丁醇反應生成叔丁醇鉀,成品生產以四氫呋喃為溶媒,用四氫鋁鋰還原,這兩步很不安全,尤其七、八、九月分溫度高,濕度大,稍有不慎即可發生火災。

生產中由丙酰胺合成鹽酸馬普替林過程操作難度大,稍微控制不當,就容易影響成品質量,導致熔點降低,殘渣高,外觀色澤不合格,有關物質不合格等;生產中使用大量濃氨水、濃鹽酸、冰乙酸、丙烯腈、乙醚等強腐蝕、有毒易燃原料,污染環境大、腐蝕設備嚴重,給“三廢”處理和環境保護以及生產工人的勞動保護帶來很多困難。

理化性質及結構^[1]

鹽酸馬普替林化學名為N-甲基-910-橋亞乙基蒽-9(10H)-丙胺鹽酸鹽本品為四環類抗抑郁新藥作用快副作用小療效好作為廣譜抗抑郁藥稱著于世，并應用于臨床。鹽酸馬普替林主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經去甲腎上腺素再攝取，而對5-羥色胺再攝取無影響。由于去甲腎上腺素再攝取減少，突觸間隙中去甲腎上腺素濃度增高，使突觸前膜α2受體下調，后膜α1受體作用加強，產生抗抑郁作用。它兼有抗焦慮作用，鎮靜、抗膽堿作用，降低血壓作用較輕。

口服鹽酸馬普替林吸收緩慢，生物利用度為65％，體內分布廣泛，總清除率為(CL)63.5L/h，蛋白結合率為88％。口服后8～16小時血藥濃度達峰值。半衰期(t1/2)為27-58小時，活性代謝產物半衰期(t1/2)為60～90小時。主要經肝臟代謝，大部分自尿排出，其中原型藥物約為2％～4％，少部分由糞便排出。動物實驗表明鹽酸馬普替林可泌入乳汁，其濃度與血藥中濃度相當。目前上市銷售的僅有片劑，臨床用于各型抑郁癥。對精神分裂癥后抑郁也有效。

鹽酸馬普替林味苦，在水中微溶，其片劑崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了鹽酸馬普替林治療作用的發揮。

應用^[3]

鹽酸馬普替林用于內因性、反應性、更年期等各種類型的抑郁性神經癥。主要作用在于選擇性抑制外周和中樞神經去甲腎上腺素再攝取，而對5-羥色胺再攝取無影響。本品兼有抗焦慮作用，鎮靜、抗膽堿、降低血壓作用較輕。其抗腫瘤等作用并未引起關注.

鹽酸馬普替林主要作用有：

1、與抗組胺藥合用，可加強抗膽堿能作用。

2、西咪替丁可使本品的血藥濃度增加。

3、與可樂定、胍乙啶合用，可使后者的降壓作用減弱。

4、與甲狀腺激素合用，可增加心律失常。

5、與氟西汀合用，兩者血藥濃度均增高，不宜合用。

現有公開文獻中尚未發現鹽酸馬普替林的其他藥理作用。。

制備^[2]

方法1：

1.19-蒽醛合成

將10.3g蒽,6.3g二甲基甲酰胺,10.7g氧氯化磷和34mL的鄰二氯苯,依次加入燒瓶中,于100℃下攪拌反應40分鐘,俟固體溶解后,繼續反應90分鐘,冷后用5.6%(g/100ml)醋酸鈉溶液中和,冰水冷卻下過夜。過濾得棕黃色固體,用醋酸精制,過濾得黃色針狀結晶。用少量甲醇洗,得10.1g黃色結晶,熔點100~105℃(熔距約2℃),產率約84.7%。

1.23-(9-蒽基)-丙烯醛的合成

將5.2g的原甲酸三甲酯投入燒瓶中,于攪拌下分次加入10.1g的9-蒽醛,室溫攪拌,冰水浴冷卻下加入4.7g乙烯基乙醚,于45~90℃反應4小時,加入12mL異丙醇和1.6mL15%鹽酸,回流反應3小時,冷卻后過濾,用10mL冷異丙醇洗2次,水洗2次,再用異丙醇洗1次。干燥得9.67g黃色結晶,熔點165~170℃(熔距不超過3℃),產率為85.0%。

1.3N-甲基-9,10-橋乙基蒽-9(10H)丙胺鹽酸鹽的合成

將9.67g的3-(9-蒽基)-丙烯醛填入盛有23mL甲苯的高壓裝置中,通入乙烯氣,攪拌加熱反應3小時,放至室溫后,加入11.9g甲胺醇溶液,通入氫氣,加熱90~100℃,反應2.5小時,蒸去溶劑,鹽酸成鹽。用無水乙醇—乙醚重結晶精制,得10.2g白色結晶,熔點238~242℃,收率78%。產品質量合格,經IR、UV、1H-NMR、13C-NMR、MS、元素分析可以確證為鹽酸馬普替林。

主要參考資料

[1]尹燕杰, 張啟明, 白政忠, 安寧, & 黃海偉. (2008). 鹽酸馬普替林片的含量測定及其有關物質研究. 藥物分析雜志(10), 1661-1664.

[2]陳玉忠, & 許桂艷. (2000). 鹽酸馬普替林的合成. 黑龍江醫藥科學(5), 24-24.

[3]劉紹應. (2012). 鹽酸馬普替林治療冠心病合并抑郁焦慮癥的臨床觀察. 中外醫療, 31(22), 4-5.