103628-46-2 / 舒馬曲坦的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

琥珀酸舒馬曲坦（sumatriptan succinate），化學(xué)名為3-(2-二甲胺基)乙基-N-甲基-1H-吲哚-5-甲磺酰胺琥珀酸鹽，是由英國(guó)葛蘭素公司研制，于 1991 年 2 月在荷蘭等國(guó)上市，是用于治療急性偏頭痛的首個(gè)曲坦類藥物。本品做為抗偏頭痛藥，是高度選擇性 5-羥色胺受體（5-HT1B/1D）激動(dòng)劑，逆轉(zhuǎn)偏頭痛時(shí)顱內(nèi)血管擴(kuò)張，減輕血漿蛋白外滲，從而改善腦血流量，緩解偏頭痛的癥狀。對(duì)于偏頭痛急性發(fā)作的治療具有良好的治療效果和較低的副作用，市場(chǎng)應(yīng)用前景廣闊。

Avanir公司的舒馬曲坦鼻吸粉劑(sumatriptan nasal powder，Onzetra xsail）于 2016年1月獲 FDA批準(zhǔn)用于治療急性和無先兆的成年偏頭痛患者。該藥是血清素 5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑，與人類5-HT1B/1D受體以高親和力結(jié)合，可能通過對(duì)顱內(nèi)血管與三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)的5-HT1B/1D受體激動(dòng)效應(yīng)，導(dǎo)致腦血管收縮和抑制促炎性神經(jīng)肽的釋放以達(dá)到治療偏頭痛的效果。Onzetra xsail為鼻腔給藥的粉末，配以xsail呼吸動(dòng)力輸送裝置。推薦劑量為22mg，通過鼻甲給藥，每鼻孔11 mg。24 h內(nèi)最大劑量不應(yīng)超過2劑（44 mg），間隔2 h以上使用。

制備^[2]

以乙醚和五氧化二磷在氯仿中反應(yīng)制備 EPP，其產(chǎn)物為混合物，合成路線見圖1；以市售的4-肼基-N-甲基苯甲磺酰胺鹽酸鹽與4-二甲基氨基-1，1-二乙氧基縮醛在鹽酸水溶液中反應(yīng)生成中間體3，中間體3在已經(jīng)制備好的EPP 作為催化劑的條件下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)生成吲哚環(huán)，即得到舒馬曲坦粗品4，再與琥珀酸5在甲醇中成鹽最終得到琥珀酸舒馬曲坦6，合成路線見圖2。

劑型^[4]

1 口服制劑

口服片劑使用方便， 患者依從性、耐受性好，費(fèi)用低，但作用慢，出現(xiàn)惡心癥狀的患者難以服用。為挽救2006年專利到期的險(xiǎn)境，葛蘭素史克日前推出其重磅炸彈藥物偏頭痛治療藥物 Imitrex(琥珀酸舒馬曲坦)片劑的新劑型。該制劑可被胃酸快速崩解，因而起效更快，由此帶來的益處是可以降低疾病發(fā)作時(shí)的嘔吐癥狀。琥珀酸舒馬曲坦是第一個(gè)用于治療偏頭痛的曲坦類藥物，于1992年率先在美國(guó)上市。該藥的口服片劑亦于 20 世紀(jì) 90 年代早期上市。舒馬曲坦口服片無論是 25mg 還是50mg 在 2h 內(nèi)有效率都可達(dá)到 60%~80%，優(yōu)于麥角胺十咖啡因的合劑， 尤其適用于伴自主神經(jīng)癥狀的患者。

2 混懸液

分 別 以 Ora-Sweet， Ora-Sweet SF 和 Syrpaltasyrups 配置3種5mg/mL 的琥珀酸舒馬曲坦混懸液在 4℃避光條件下可穩(wěn)定21d。混懸液攜帶方便、服用簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定，方便兒童、老人和吞咽困難的患者服用。

3 皮下注射劑

皮下注射起效更快，10min內(nèi)頭痛、視物不清、盲點(diǎn)等癥狀即可緩解，這種快速的藥物吸收對(duì)于減輕偏頭痛非常關(guān)鍵，因?yàn)檫_(dá)到治療血藥濃度的速度越快以及血漿峰濃度越高，從整體上減輕偏頭痛的效果就越好。與安慰劑比較，皮下注射給藥10 min后，可有效減輕偏頭痛。2h后，頭痛響應(yīng)率(頭痛由中、重度減至輕微或消失的有效率)為80%，60%~65%的患者無頭痛癥狀。但大約有40%偏頭痛病史較長(zhǎng)的患者會(huì)復(fù)發(fā)，需第2次注射或采取其他治療方法。

4 透皮吸收制劑

用甲基纖維素、聚乙烯吡咯(烷)酮、聚乙烯吡咯烷酮- 聚乙烯等聚合物制成琥珀酸琥珀酸舒馬曲坦透皮吸收制劑，該系統(tǒng)用丙二醇或山梨(糖)醇作為增塑劑; 異丁烯酸共聚物作為膠粘劑; 5%氮酮在整個(gè)系統(tǒng)中作為頭皮吸收促進(jìn)劑。由水、異辛烷、山梨坦酯、脫水山梨醇單棕酸酯以及吐溫 60 等組成的有機(jī)凝膠的藥物釋放特性被研究， 在改系統(tǒng)中琥珀酸舒馬曲坦從豬皮膚中透過速度為0.231 mg/h/cm2。一種新型的離子電滲療法琥珀酸舒馬曲坦給藥系統(tǒng)，NP101 被成功開發(fā)， 該系統(tǒng)用電流來促使琥珀酸舒馬曲坦透過完整的皮膚，進(jìn)入皮下組織， 但是該系統(tǒng)的副作用較大。體內(nèi)試驗(yàn)表明，電導(dǎo)經(jīng)皮給藥后，琥珀酸舒馬曲坦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與口服、經(jīng)鼻、直腸給藥后相當(dāng)，但是不能與皮下注射相比。

5 鼻噴霧劑

對(duì)于那些出現(xiàn)惡心和嘔吐癥狀、難以耐受口服制劑的患者，鼻噴劑是一種快速有效的選擇。與皮下給藥比較，其優(yōu)點(diǎn)是用藥方便，減輕頭痛起效快，但對(duì)鼻腔有刺激作用，口苦感，使用不當(dāng)時(shí)，藥物吸收效果不理想等。鼻腔給藥已成為一種方便、實(shí)用的給藥方法，適合多種藥物。在歐洲只有琥珀酸舒馬曲坦鼻噴霧劑被允許用于12~17歲青年的急性偏頭痛，通過對(duì)七個(gè)項(xiàng)目的研究結(jié)果進(jìn)行比較，研究者發(fā)現(xiàn)該用法的安全、有效，且有很好的耐受性，其療效可以與琥珀酸舒馬曲坦鼻噴霧用于成人相媲美。

臨床應(yīng)用^[3]

偏頭痛是頭痛最常見的病因，約有15%人口罹患此病，女性通常多于男性。偏頭痛是一種良性但反復(fù)發(fā)作性的頭痛，可伴有惡心、嘔吐和（或）神經(jīng)功能障礙。偏頭痛的病理生理復(fù)雜，一般認(rèn)為其起源于腦神經(jīng)血管， 并且由腦干、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制參與。

偏頭痛通常采取藥物治療，在偏頭痛的急性期可以采用單用或聯(lián)用鎮(zhèn)痛劑及曲普坦類控制發(fā)作。非甾體類藥物一方面可通過其鎮(zhèn)痛作用緩解頭痛，另一方面，其抗炎作用有助于減輕三叉神經(jīng)節(jié)處的神經(jīng)源性炎癥；而曲普坦類則可以減輕血管收縮并阻斷至三叉神經(jīng)核團(tuán)信號(hào)的傳導(dǎo)從而減輕末梢致敏。采用舒馬曲坦聯(lián)合萘普生治療偏頭痛急性發(fā)作，大部分患者能在4h內(nèi)頭痛及伴隨癥狀明顯好轉(zhuǎn)，總有效率達(dá)93.8%， 明顯高于其他組，且對(duì)伴隨癥狀惡心、嘔吐、畏光或畏聲等均有滿意的治療作用。

主要參考資料

[1]黃世杰.舒馬曲坦鼻吸粉獲FDA批準(zhǔn)用于治療偏頭痛[J].國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2016，43(03):480.

[2]杜國(guó)新，朱君.琥珀酸舒馬曲坦的合成[J].遼寧化工，2013，42(09):1045-1046+1049.

[3]陸強(qiáng)彬.舒馬曲坦聯(lián)合萘普生治療急性期偏頭痛效果分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志，2012，12(04):810.

[4]鄭文秀，管宜河.琥珀酸舒馬曲坦的劑型研究[J].浙江化工，2008(08):24-25.