10405-02-4 / 使用曲司氯銨的注意事項(xiàng)

【背景及概述】^[1][2]

膀胱過動(dòng)癥是一種常見的慢性下尿路功能障礙，國(guó)際抗尿失禁學(xué)會(huì)的定義為：一種以尿?yàn)橹饕卣鞯呐R床綜合征。膀胱過動(dòng)癥可伴或不伴尿失禁；常存在尿頻，以及夜尿；但不存在感染、局部病變或代謝因素引起的類似癥狀。各年齡 段人群均可出現(xiàn)膀胱過動(dòng)癥，歐美膀胱過動(dòng)癥發(fā)病率約為16％～17 ％，其中65％患者的日常生活受到影響。2000年，美國(guó)國(guó)家膀胱過動(dòng)癥評(píng)估研究顯示，其年總費(fèi)用高達(dá) 120億美元，其中大部分為非住院女性患者的直接費(fèi)用，而相 關(guān)和間接費(fèi)用也近39 億美元。膀胱過動(dòng)癥由逼尿肌活動(dòng)過度引起，即在膀胱充盈期逼尿肌生不自主收縮，導(dǎo)致膀胱內(nèi)壓升高，引起突然的強(qiáng)烈的排尿欲望。可能與平滑肌細(xì)胞膜上的毒蕈堿受體M 3 的刺激有關(guān)。膀胱過動(dòng)癥的發(fā)病因素很多，有些為自發(fā)性的，而另一些為年老、外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起，或是由于膀胱重建、逼尿肌功能異常引起。膀胱過動(dòng)癥治療藥物主要為毒蕈堿受體拮抗劑，如藥物缺乏對(duì)膀胱的特異性，可引起中樞抗膽堿不反應(yīng)，臨床應(yīng)用將因此受到限制。

曲司氯銨是一種可口服的具有拮抗毒蕈堿作用的季銨化合物，可曲司氯銨，化學(xué)名為氯化 3 -2- 二苯乙醇酰氧基螺(去甲莨菪烷- 8，1’-吡咯烷，是意大利 Rottapharm Madans公司研發(fā)的毒蕈堿拈抗劑，1990 年首次在德國(guó)上市，臨床廣泛用作抗尿失禁藥。本品具有抗膽堿能神經(jīng)末梢M受體作用，可有效降低膀胱平滑肌的緊張度、解除痙攣狀態(tài)，顯著增加最大膀胱容量首次逼尿肌收縮時(shí)膀胱容量，有效減輕尿頻、尿急以及尿失禁癥狀。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于治療由于逼尿肌不穩(wěn)定或逼尿肌反射亢進(jìn)引起的尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥

【規(guī)格】^[3]

片劑：20mg

【用法用量】^[3]

口服，飯前空腹用水整片沖服。每日2次，每次20mg。

嚴(yán)重腎功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m²)〕患者的推薦劑量為每日或隔日20mg。

【藥理作用】^[3]

人工合成的具有四個(gè)銨基結(jié)構(gòu)的托品酸衍生物，屬副交感神經(jīng)阻滯藥，作用類似于阿托品，主要通過與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合突觸后膜M受體而起作用，對(duì)有副交感神經(jīng)支配的器官起著降低副交感神經(jīng)張力、去除因副交感神經(jīng)引起的平滑肌痙攣的作用，對(duì)胃腸、膽道和泌尿道也有一定作用。本品脂溶性低而不易通過血腦屏障，不會(huì)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[4]

口服本品后，< 10 ％ 的藥物被吸收，劑量為 20 m g 的平均生物利用度為 9.6％(4.0％～16.21％) ，c 和 A U C 的平均值分別 為(3.5 4-4.0 ) ng · m L 和 (36.4 ±21.8 ) ng/m L/h。Vd 為(395 ±140 ) L。Cmax與劑量成正比，當(dāng)劑量由20 nag 增加到 40 或 60 nag 時(shí)，Cmax分別增加 3 倍和 4 倍。AUC 與劑量增至 60 mg時(shí)呈線性；且傍晚的Cmax 和 AUC 相對(duì)于早晨分別增加59 ％和 33％，顯示了時(shí)辰差異性。高脂飲食可減少本品吸收，Cmax和 AUC較空腹給藥時(shí)下降 70 ％ -80 ％。體外試驗(yàn)中，在 0.5～50 n g· m L 的治療濃度水平時(shí)，蛋白結(jié)合 率為50 ％-85 ％。曲司氯銨在血漿和全血中的比率是 1.6 ：1，說明曲司氯銨主要分布在血漿中。本品在體內(nèi)的代途徑尚完全確定，主要可能是酯基的水解，隨后與芐酸結(jié)合，并與葡萄糖酸形成 azoniaspironortropanol。

【不良反應(yīng)】^[3]

口服，飯前空腹用水整片沖服。每日2次，每次20mg。

嚴(yán)重腎功能不全〔肌酐清除率在10～30ml/(min·1.73m²)〕患者的推薦劑量為每日或隔日20mg。

【禁忌】^[3]

以下情況時(shí)禁用：對(duì)曲司氯銨活性成分和其他成分過敏；尿潴留，前列腺增生伴尿潴留；閉角型青光眼(高眼壓)；心動(dòng)過速(心率快，有時(shí)心律不規(guī)則)；重癥肌無力(表現(xiàn)為勞累狀況下肌肉快速疲勞)；嚴(yán)重的潰瘍性結(jié)腸炎；毒性巨結(jié)腸；需透析的腎功能不全〔肌酐清除率小于10ml/(min·1.73 m²)〕。

【藥物相互作用】^[3]

1.加強(qiáng)藥物的抗膽堿能作用，如金剛烷胺、三環(huán)類抗抑郁藥、奎尼丁、抗組胺和維拉帕米；加強(qiáng)擬交感藥物的心動(dòng)加速作用；降低如甲氧氯普胺和西沙比利等藥物的正性動(dòng)力作用。

2.由于本品可影響胃腸道的動(dòng)力和分泌，因此不能排除本品會(huì)影響同時(shí)服用的其他藥物的吸收。

3.由于不能排除瓜耳膠、消膽胺等藥物抑制本品的吸收，因此不推薦這些藥物與本品同用。

4.體外試驗(yàn)顯示，本品可影響與藥物代謝有關(guān)的細(xì)胞色素酶P450的代謝(CYP1A2、2A6、2C9、2C19、2D19、2D6、2E1、3A4)。對(duì)其他的代謝無影響。

【注意事項(xiàng)】^[3]

1.慎用于以下患者：幽門梗阻等有胃腸道梗阻的患者；尿流梗阻有形成尿潴留危險(xiǎn)者；自主神經(jīng)功能障礙者；食道裂孔疝伴反流性食道炎者；甲狀腺功能亢進(jìn)、冠心病及充血性心力衰竭等非正常性的心率快速的患者。

2.由于本品尚無肝損害患者使用的有效資料，因此不推薦在此類患者應(yīng)用該藥。

3.本品主要通過腎臟而被清除，在腎功能不全患者使用時(shí)可導(dǎo)致本品血漿濃度的急劇升高，因此腎功能輕度和中度受損患者應(yīng)慎用本品。

4.在開始服用本品前，應(yīng)排除以下疾病：心血管疾病、腎臟疾病、煩渴癥和泌尿系感染及腫瘤等可導(dǎo)致尿頻、尿急和急迫性尿失禁的器質(zhì)性疾患。

5.因本品中含有小麥淀粉賦形劑，有腹腔疾患的患者在使用本藥前應(yīng)咨詢醫(yī)生。

6.原則上講，存在眼調(diào)節(jié)障礙的患者會(huì)降低處理道路交通和使用機(jī)器的能力。但是本品的實(shí)驗(yàn)結(jié)果并未顯示存在影響和駕駛能力關(guān)聯(lián)的身體機(jī)能的作用(視覺定位、一般反應(yīng)能力、壓力反應(yīng)能力、集中能力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力)。

【制備】^[3][5]

方法1：以托:品醇為原料經(jīng)酰化、水解生成去甲托品醇，去甲托品醇再與 1，4-二氯丁烷反應(yīng)生成氯化( 3q-去甲托品醇)- 8- 螺- 1’-吡咯銨鹽，再與二苯 乙醇酸活化酰胺在 DMAP 的催化下反應(yīng)生成曲司氯銨。

方法2：以價(jià)廉易得的莨菪醇和二苯基羥乙酸 (2) 經(jīng)酯化反應(yīng)得到二苯基:羥乙酸莨菪醇酯 (3)。3 脫去莨菪醇環(huán)上的 Ⅳ，甲基得到二苯基羥乙酸去甲莨菪醇酯 (4)。4 與 1，4 -二氯丁烷環(huán)合即可得 1。

【主要參考資料】

[1] 張辰珠, 姚建. 曲司氯銨治療膀胱過動(dòng)癥[J]. 世界臨床藥物, 2006, 27(6): 359-363.

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] 趙文鏡, 高力虎, 朱年青. 曲司氯銨的合成工藝研究[J]. 廣東化工, 2009, 36(12): 65-66.

[4] 劉小榮, 盧海儒. 曲司氯銨片[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2006, 15(24): 2175-2176.

[5] 劉素云. 曲司氯銨的合成[J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2010, 41(3): 173-174.