105-13-5 / 4-甲氧基芐醇的應用

背景及概述^[1][2]

4-甲氧基芐醇，無色或微黃色液體。熔點23-25.5℃，沸點159℃，相對密度1.113(15/15℃)，折光率1.5442。易溶于醇和醚，幾乎不溶于水，其化學式為：C₈H₁₀O2，結構式為目前4-甲氧基芐醇通常作為食用香料食用，還可用于神經保護。此外，研究表明4-甲氧基芐醇可通過降低細胞內ROS水平、提高SOD活力、提高GSH 含量和/或抗細胞凋亡發揮抗氧化損傷的作用，從而提高細胞存活率，可以制備成為抗氧化劑，用于預防抗氧化損傷，應用前景良好。

應用^{[1][2][3][4][5][6]}

1. 4-甲氧基芐醇可用于有機合成。

1）用于合成拉氧頭孢側鏈。

拉氧頭孢是一種新型半合成β-內酰胺類廣譜抗生素，對β-內酰胺酶穩定性極高，對耐青霉酶的菌株和耐頭孢菌素的革蘭陰性菌都具有抗菌作用。近年來的需求量在逐年增加，使得它的化學合成方法不斷被人們所創新。拉氧頭孢的側鏈關鍵中間體4-(4-甲氧基芐基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基芐基單酯的化學合成，采用對甲氧基氯芐與對羥基苯乙酸經酯化和醚化反應、強堿羧基α-H后羰基化制備。

其中對甲氧基氯芐不穩定易二聚，且合成對甲氧基氯芐收率不高，純度低，廢酸水量大，后處理麻煩。拉氧頭孢7-側鏈化學合成法一般以對甲氧基芐醇為起始原料，羥甲基經與二氯亞砜或氯化氫(溴化氫)鹵代反應成對甲氧基氯(溴)芐，再進行下一步的酯化和醚化的反應。在文獻中有提及采用氯化亞砜制備對甲氧基氯芐，收率也比較高，但存在反應設備要求高、不易控制反應、廢氣污染嚴重等問題。

采用氯化氫(20％)制備對甲氧基氯芐，反應條件溫和，但是存在產生大量廢酸水的環保問題。同時對甲氧基氯芐很不穩定，易發生芐基的二聚反應，對拉氧頭孢7-側鏈化學合成后續反應有一定的影響。有研究提供一種合成拉氧頭孢側鏈的方法，避免了產生大量廢酸水、堿性廢渣的環保問題，同時降低了能耗，增加產品的收率以及純度。

方法包括如下的步驟：步驟1、對羥基苯乙酸與對甲氧基芐醇溶于惰性溶劑中，在反應器中使用固定化脂肪酶生物催化酯化，經除水后得到拉氧頭孢側鏈中間體Ⅰ；步驟2、將拉氧頭孢側鏈中間體Ⅰ與對甲氧基芐醇溶于惰性溶劑中，在反應器中采用固定化漆酶生物催化醚化，經除水后得到拉氧頭孢側鏈中間體Ⅱ；步驟3、拉氧頭孢側鏈中間體Ⅱ經過羰基化后得到拉氧頭孢側鏈4-(4-甲氧基芐基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基芐基單酯。

上述技術方案中，將母核對羥基苯乙酸分兩步與對甲氧基芐醇反應，通過生物酶催化脫水成酯、成醚，有效的解決了大量酸廢水和大量強堿性廢渣的環保問題，幾乎做到零排放，符合綠色化工理念。

2）合成雙雜原子六元環。

該合成方法包括以烷基取代環丙烷與芐醇和/或對甲氧基芐醇為起始原料，依次進行開環反應、酯基轉移反應、第一磺酰化反應、醇解反應及親核取代反應、催化氫化反應及第二磺酰化反應及成環反應，得到所需的雙雜原子六元環。以價格較為低廉的消旋烷基取代環丙烷為原料，參與開環反應，得到開環產物。

然后在酯酶的作用下，使開環產物發生酯基轉移反應，一次性得到所需的外消旋化合物。這避免了采用傳統方法中多步分離純化的合成步驟，縮短了合成路線。上述合成路線中還避免了需要使用的一些危險試劑，工藝更加安全，減少了廢渣的產生，也節約了工藝成本。

3）合成白藜蘆醇。

化合物白藜蘆醇(Resveratrol)化學名為(E)-3，4’，5-三羥基二苯乙烯，是一種含有芪類結構的非黃酮類多酚化合物，具有明顯的抗氧化、抗自由基和延緩人體機能衰老的作用，具有顯著的抗癌、消炎、殺菌、降血脂、抗血栓、抗動脈粥樣硬化、預防心腦血管疾病的藥理活性，可以廣泛用于保健品、醫藥、化妝品等領域，在食品應用中，可作為功能性食品配料。

合成方法依次包括以如下步驟：將HBr氣體通入對甲氧基芐醇的苯溶液中，反應制得對甲氧基芐基溴；所得對甲氧基芐基溴與亞磷酸三乙酯混反應，制得對甲氧基芐基磷酸二乙酯；所得對甲氧基芐基磷酸二乙酯與氨基鈉、3，5-二甲氧基苯甲醛反應，得(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯；(E)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯與AlI3得白藜蘆醇。上述方法所需原料易得，降低了成本，反應條件溫和，反應操作得到簡化，產率也得到了提高。

2. 4-甲氧基芐醇能減輕大鼠胎鼠原代皮層神經元OGD/Rep損傷。

神經元形態結構受損，提高OGD/Rep損傷皮層的存活率；減少OGD/Rep損傷皮層神經元NO釋放，提高細胞內SOD的活性、抑制MDA生成，且可通過顯著上調Bcl-2蛋白的表達，下調Bax蛋白及Caspase-3蛋白表達，從而抑制神經細胞的凋亡，具有良好的神經保護作用，可以制成神經保護藥物，減輕神經損傷；另一方面，4-甲氧基芐醇能促進神經細胞的突觸生長，上調突觸生長有關蛋白，促進神經細胞的修復，治療神經損傷。

3. 4-甲氧基芐醇還可以用于制備夜蛾吸引劑組合物

夜蛾吸引劑組合物包括如下物質的混合物：約10-45wt％苯基乙醛，5-30wt％和更優選10-20wt％茴香腦，0-30wt％，更優選5-30wt％和最優選10-20wt％2-甲氧基芐醇，和0-30wt％，更優選5-30wt％和最優選10-20wt％4-甲氧基芐醇。也可以提供5-30wt％和最優選10-20wt％包括β石竹烯的石竹烯，5-30wt％和最優選10-20wt％4-甲氧基-2-苯乙醇，和5-30wt％和最優選10-20wt％Z，3己烯基水楊酸酯。這些可選擇的組分中最優選的包括2甲氧基芐醇和4甲氧基芐醇的結合。

主要參考資料

[1] CN201610652234.3一種合成拉氧頭孢側鏈的方法

[2] CN201510278057.24-甲氧基芐醇在制備神經保護藥物中的用途

[3] CN201510278051.54-甲氧基芐醇在制備抗氧化劑類藥物中的用途

[4] CN02828416.X夜蛾吸引劑組合物

[5] CN201810068101.0雙雜原子六元環的合成方法

[6] CN200610037059.3一種白藜蘆醇的合成方法