105628-07-7 / 鹽酸法舒地爾的精制方法

背景及概述^[1]

鹽酸法舒地爾是一種磺酰基異喹啉衍生物，是日本旭化成株式會社開發的一種細胞內鈣離子拮抗劑，具有腦血管擴張等作用，臨床上用于蛛網膜下腔出血所引起的腦痙攣，1995年六月在日本上市，目前廣泛應用于臨床。

精制方法^[1][3]

報道一、

稱取鹽酸法舒地爾粗品10克，溶解于80ml回流的甲醇中，于回流狀態下滴加乙醚80ml，冷卻至10℃，靜置析晶1小時，過濾，以甲醇-乙醚1：1混合液洗滌，干燥后得鹽酸法舒地爾精制品9.1g。其含量為99.90％，單個雜質為0.01％。收率91％。

報道二、

取法舒地爾粗品50g，溶于二氯甲烷500ml中，加入約0.05g(1.0‰，基于法舒地爾粗品的重量，下同)活性炭，充分混合后過濾，濾液中加入10％體積的純化水，充分攪拌15min后，靜置分層，分離水相和油相。取油相，加入10％體積的純化水，然后在攪拌狀態下通入鹽酸(HCl)氣體，調節pH至5.0，分離出水相，旋轉蒸發除去溶劑，得到鹽酸法舒地爾粗品。

取鹽酸法舒地爾粗品50g，加入無水乙醇500ml，充分混合后開始加熱回流，至溶解后，冷卻析晶，過濾。將得到的鹽酸法舒地爾的晶體在真空干燥箱進行減壓干燥，真空度控制在0.09Mpa以上，溫度40℃，干燥時間2小時，得到精制的鹽酸法舒地爾結晶35.0g，收率70.0％。

合成^[2]

(1)向1000mL三口瓶中加入異喹啉-5-磺酸(60g，0.287mol)，加入氯化亞砜(500ml，6.893mol)，同時滴加4mL的N，N-二甲基甲酰胺，機械攪拌，并加熱升溫回流反應6h。產生氯化氫和二氧化硫氣體用40％的氫氧化鈉溶液吸收。稍降溫，減壓蒸餾除去過量的氯化亞砜。溫度降至室溫，向反應瓶中加入160mL二氯甲烷攪拌30min，冷至20℃以下，抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌三次，減壓干燥，得61.9g白色固體粉末異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽。

(2)向2000mL三口瓶中加入水和二氯甲烷各454mL，降溫至0℃左右，攪拌下加入異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽(61.9g，0.234mol)和碳酸氫鈉(19.4g，0.234mol)，溫度不超過10℃，調pH值至7。攪拌25min，分出有機層。水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥2h以上，抽濾，備用。

(3)向2000mL三口瓶中加入二氯甲烷454mL和高哌嗪(93.7g，0.234mol)，降溫至0℃左右，機械攪拌下開始緩慢滴加上述干燥二氯甲烷溶液，控制溫度不超過10℃。滴加完畢后，維持溫度在-10～10℃，反應3.5h。10％的碳酸氫鈉調pH至8，10℃以下水洗三次。有機層用6mol/L鹽酸提取，棄去有機層。酸層用乙酸乙酯洗兩次。加入乙醇，冷卻析晶，過濾得鹽酸法舒地爾粗品。

(4)將粗品加入到1000mL燒杯中，加入100mL甲醇，適當加熱使之全溶。加入300mL乙酸乙酯，冷卻析晶，抽濾，減壓干燥6h，得白色結晶粉末70.8g，即為鹽酸法舒地爾，收率：75％。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201410364481.4一種鹽酸法舒地爾的精制方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201110304358.X一種鹽酸法舒地爾的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN201110124860.2一種鹽酸法舒地爾的精制方法