106266-06-2 / 利培酮治療精神分裂癥的藥動(dòng)學(xué)分析及臨床療效

精神分裂癥在臨床中屬于重性精神疾病，多發(fā)于青壯年， 亞急性或緩慢性發(fā)病，臨床癥狀各異，涉及了患者思維、情感、認(rèn)知功能及感知覺(jué)等，隨著時(shí)間的推移，部分患者會(huì)出現(xiàn)精神殘疾。目前精神分裂癥的誘發(fā)因素主要為個(gè)人心理易感因素和外部因素等。近年來(lái)隨著生活壓力的不斷增加，該病發(fā)病率日益升高，已成為醫(yī)學(xué)研究的重要課題。

Materials and Methods

資料與方法

一般資料

選取2019年2月～2020年2月確診為精神分裂癥的患者100例，其中男49例，女51例，年齡26～45歲，平均（32.5±2.5）歲。所有入選患者都按中國(guó)精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)（CCMD-Ⅲ）診斷為精神分裂癥疾病。對(duì)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心臟情況進(jìn)行檢查均顯示正常。6周內(nèi)未進(jìn)行 任何藥物治療。

方法

本研究設(shè)計(jì)為單周期、開(kāi)放性試驗(yàn)；試驗(yàn)開(kāi)始以小劑量服用，分別于早、晚飯前服下利培酮1mg，bid，隨后緩慢加大劑量，8周后達(dá)到6～8mg，bid；然后繼續(xù)給藥4周，最后1d給藥1 次，早飯后服下；本研究8周為1個(gè)療程。采集最后1d服藥前、服藥后的不同時(shí)間段（0.5h、1.25h、2.0h、3.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12.0h、24.0h、48.0h）肘靜脈血3～5ml，均置于含肝素離心管中離心，取上層血漿置于-50℃的冰箱中保存待測(cè)。納入者治療前與治療后第12周抽取空腹肘靜脈血5ml，離心后采用全自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)TC、TG、HDL、LDL、FBG。

測(cè)定血藥濃度：檢測(cè)血漿中利培酮及其活性代謝產(chǎn)物 9- 羥基利培酮的血藥濃度。

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：研究中所用到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)包括生物利用度（AUG0-12、AUG0-48）用藥時(shí)面積表示，運(yùn)用梯形法求得；AUG0-∞用AUG0-12＋C12SS/Ke；Ke是單位時(shí)間內(nèi)外來(lái)化合物從體內(nèi)的消除量與體內(nèi)總量的比值，Ke值是消除相時(shí)間對(duì)濃度的對(duì)數(shù)回歸方程的斜率乘以-2.303；半衰期（t1/2）＝0.693/Ke；平均穩(wěn)態(tài)濃度（Css）以相應(yīng)的AUG除以相應(yīng)的時(shí)間求得；表觀清除率（Cl/F）＝藥物劑量/AUG0-12，表觀分布容積（V/F）＝ Cl/Ke；其他參數(shù) [達(dá)峰時(shí)間（tmax）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Cmax）、穩(wěn)態(tài)谷濃度（Cmin）] 用實(shí)際測(cè)得值。

療效評(píng)價(jià)

應(yīng)用PANSS評(píng)價(jià)納入者治療前、治療后8周和治療后12周臨床有效率，臨床痊愈：PANSS 減分率≥75%；好轉(zhuǎn)：PANSS減分率25%～75%；無(wú)效：PANSS減分率＜25%；總有效率＝ 痊愈率＋好轉(zhuǎn)率；PANSS減分率（%）＝（治療前總分-治療后總分）/（治療前總分-30）×100%。臨床治療后不良反應(yīng)發(fā)生率采用TESS不良癥狀量表進(jìn)行評(píng)價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，藥動(dòng)學(xué)的所有參數(shù)均采用（x?±s）表示，并采用配對(duì)t和卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

part 2

Results

結(jié)果

觀察納入者治療前后PANSS評(píng)分

治療后8周患者PANSS評(píng)分明顯優(yōu)于治療前（P＜0.05），且治療12周后PANSS陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、精神病理等評(píng)分顯著優(yōu)于治療前和治療后8周（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

●表1：比較治療前后PANSS評(píng)分（n＝100，x?±s，分）

觀察納入者臨床血脂水平

納入者使用利培酮治療12周后TC、TG、LDL水平明顯較治療前和治療8周后升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

●表2：比較治療前后糖脂代謝水平的變化（n＝100，x?±s，mmol/L）

觀察治療后臨床總有效率

100例精神分裂癥患者均全部完成研究，試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嗜睡2例、便秘2例、閉經(jīng)1例及體重增加1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.00%。治療12周后100例精神分裂癥患者痊愈45例、好轉(zhuǎn)52 例，無(wú)效3例，治療總有效率為97.00%。

血藥濃度測(cè)定方法確證

利培酮和9-羥基利培酮線性相關(guān)范圍分別是1～200μg/L、10～240μg/L，相關(guān)系數(shù)分別為0.9916、0.9952。0.5μg/L是統(tǒng)一的最低定量濃度。

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果

100例精神分裂患者對(duì)利培酮服藥穩(wěn)定后，測(cè)得的各項(xiàng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如表3所述；藥時(shí)曲線見(jiàn)圖1。

●表3：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)試驗(yàn)結(jié)果（x?±s，n＝100）

●圖 1：利培酮及9-羥基利培酮藥時(shí)曲線

結(jié)果顯示，利培酮與9-羥基利培酮各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差較大，表示這兩種藥物對(duì)精神分裂癥患者的個(gè)體性存在較大差異；利培酮在體內(nèi)分布較廣，半衰期較短，而其活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮有較長(zhǎng)的半衰期，因此給藥間隔12h，不僅能對(duì)患者病癥進(jìn)行有效控制，還可減少利培酮在體內(nèi)的積存。

圖1顯示，利培酮0～12h的AUG＜9-羥基利培酮，也是利培酮半衰期短、9-羥基利培酮半衰期長(zhǎng)的證明，與國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)吻合。

個(gè)體差異

研究發(fā)現(xiàn)利培酮及其活性代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮在對(duì)精神分裂患者治療過(guò)程中存在較為明顯的個(gè)體差異性，其中服用利培酮4mg/d后，100例患者中有15例（15.00%）患者穩(wěn)定谷濃度低于檢測(cè)限（1μg/L），Cl/F和V/F的變異系數(shù)分別為 75%、76%，0～12h內(nèi)生物利用度和穩(wěn)定谷濃度的變異系數(shù)分別為92%、125%。半衰期的分布相對(duì)較寬，變異系數(shù)達(dá)43%。9-羥基利培酮0～12h生物利用度、穩(wěn)定谷濃度及半衰期的變異系 數(shù)分別為37%、32%、36%，與利培酮相比，個(gè)體差異性較弱。

討論

利培酮是新一代抗精神病藥，其代謝產(chǎn)物9-羥基利培酮與利培酮具有相似的藥理作用。利培酮具有獨(dú)特的選擇性，對(duì)5-HT受體和D2受體都有很高的親和力，而對(duì)H1-組胺能受體和α2-腎上腺素受體的親和力卻很低，因此，是一種效益高，不良反應(yīng)小的抗精神病藥物。

有研究表明，利培酮主要通過(guò)CYP2D6介導(dǎo)9-羥基利培酮的生成，CYP2D6的基因多態(tài)性使其表型分為強(qiáng)代謝型和弱代謝型，而這兩種表型在種族之間的發(fā)生率具有較大差異。這也是 導(dǎo)致利培酮治療精神分裂患者具有較大的個(gè)體差異的因素。Balant-Gorgia AE等還證明，健康志愿受試者口服利培酮后，表型只對(duì)血藥濃度有影響，卻不影響藥物的活性。

研究結(jié)果表明，利培酮治療精神分裂癥的過(guò)程中存在較大的個(gè)體差異性，因此，對(duì)用藥患者血藥濃度的檢測(cè)對(duì)制定合理的給藥間隔具有重要的臨床意義。本研究治療8周后納入者經(jīng) PANSS評(píng)分顯示陰性、陽(yáng)性癥狀，精神病理等分值明顯較治療前降低，且治療12周后PANSS 評(píng)分明顯較治療前和治療8周后降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），證實(shí)利培酮在治療 精神分裂癥中有明顯的臨床療效，且此藥物在使用過(guò)程中還可減輕與精神分裂癥相關(guān)的情感癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，100例患者服用利培酮治療8周、12周后TC、TG、HDL及LDL等各項(xiàng)指標(biāo)明顯較治療前升高（P＜0.05），證實(shí)利培酮導(dǎo)致血脂發(fā)生異常主要原因?yàn)榛颊叻幒蟪霈F(xiàn)睡眠增加活動(dòng)減少，加上藥物對(duì)視丘腦下部食欲調(diào)節(jié)中樞的直接作用造成患者食欲增強(qiáng)，從而導(dǎo)致 患者出現(xiàn)體重增長(zhǎng)影響血脂等指標(biāo)的變化。

研究證實(shí)利培酮可影響去甲腎上腺素拮抗和 5-HT受體拮抗等，導(dǎo)致患者脂肪細(xì)胞胰島素受體數(shù)目與親和力發(fā)生變化，影響了胰島素對(duì)脂類代謝的作用，從而引發(fā)血脂異常的出現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，利培酮的主要代謝途徑是影響個(gè)體差異性的因素，說(shuō)明關(guān)于利培酮治療精神分裂癥，必須嚴(yán)格對(duì)患者進(jìn)行血藥濃度臨監(jiān)測(cè)，然后給出最合理有效的給藥劑量推薦。同時(shí)對(duì)患者CYP2D6的表型進(jìn)行檢測(cè)，全面了解患者自身對(duì)利培酮的代謝情況，才能更好地對(duì)患者進(jìn)行治療。

綜上所述，利培酮的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及血藥濃度的個(gè)體差異性給我們帶來(lái)給藥推薦劑量困難的狀況，這要求我們進(jìn)一步研究探索，以找到更合適的血藥濃度范圍。

參考文獻(xiàn)：李洪琳.利培酮治療精神分裂癥的藥動(dòng)學(xué)分析及臨床療效[J].中國(guó)處方藥,2021,19(03):94-96.

國(guó)英醫(yī)藥精準(zhǔn)醫(yī)療系統(tǒng)

■國(guó)英醫(yī)藥以“精神科精準(zhǔn)醫(yī)療系統(tǒng)”為平臺(tái)，整合“藥物濃度監(jiān)測(cè)、藥物基因組學(xué)、誘發(fā)電位和神經(jīng)傳導(dǎo)技術(shù)”多維度精準(zhǔn)評(píng)估技術(shù)，首創(chuàng)前期預(yù)測(cè)、外周血藥物濃度、腦血藥評(píng)估三位一體多方評(píng)估，實(shí)現(xiàn)用藥個(gè)體化，給予患者最適的給藥途徑、最佳的給藥劑型、最適的給藥劑量、最好的給藥周期，最合理的用藥方案，提高治療效果，減少不良反應(yīng)，避免藥物中毒，實(shí)現(xiàn)患者治療利益最大化，打造評(píng)估精準(zhǔn)化、用藥個(gè)體化解決方案及增值服務(wù)。