106391-87-1 / N-Boc-D-纈氨醇的制備和應用

背景及概述^[1-3]

N-Boc-D-纈氨醇是一種氨基酸衍生物，可由D-纈氨醇與Boc2O反應制備得到。有文獻報道其可用于制備抗病毒藥物。

制備^[1-2]

報道一、

將D-纈氨醇(7.5g,72.7mmol,1.0eq)溶于二氯甲烷(100mL)中,然后加入Boc2O(31.7g,145.4mmol,2.0eq)。反應液在氮氣保護下室溫攪拌過夜，將反應液濃縮，殘留物通過硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到N-Boc-D-纈氨醇(13.8g,93％)為無色膠狀物。LCMS:[M+Na]+＝226.2。

報道二、

將D-纈氨醇溶解于THF/水的1∶1混合物(3L)。向該混合物 添加Na2CO3(150g，1.41mol)，隨后添加(Boc)2O(153.8g，705mmol)。 在室溫攪拌反應物過夜，并用水猝滅。用Et2O(3×)萃取混合物。用鹽 水洗滌合并的有機相，經MgSO4干燥，過濾，并在減壓下濃縮濾液至 干。通過快速色譜法(梯度，15％Et2O/己烷至50％Et2O/己烷)純化得到 的殘余物以提供呈油狀的N-Boc-D-纈氨醇(73g，60％)。

應用^[3]

N-Boc-D-纈氨醇可用于制備具有下述結構的抗病毒藥物的化合物。

乙型肝炎病毒屬于肝病毒科。它可引起急性的和/或持續漸進的慢性病。乙型肝炎病毒還可引起病理形態中的許多其他的臨床表征——尤其是肝臟的慢性炎癥、肝硬化和肝細胞的癌變。據世界衛生組織估計，全球有20億人感染過HBV，約有3.5億的慢性感染者，每年大約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)。

目前對于慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)的治療主要為抗病毒治療。干擾素α(IFN-α)和聚乙二醇化IFN-α及5種核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋)被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于臨床治療。干擾素是最早通過FDA批準的抗HBV藥物，其主要通過直接抗病毒作用及誘導機體的免疫反應以達到清除病毒的效果，但因其應答率低，具有多種副作用，價格昂貴且治療對象局限等原因，其應用受到很多限制。核苷(酸)類藥物抗HBV共同點是特異性作用于病毒DNA聚合酶，具有強大的抑制病毒復制的效果，患者對藥物的耐受性比干擾素好。但是核苷(酸)類藥物的廣泛長期使用，可誘導DNA聚合酶突變形成耐藥性，導致耐藥株的不斷出現，使治療遠不能達到理想療效。因此，目前臨床上仍然需要有新的能夠有效地用作抗病毒藥物的化合物，尤其是用作治療和/或預防乙型肝炎的藥物的化合物。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN202010745387.9 一類用于治療和/或預防乙型肝炎病毒感染的化合物及其制備方法和應用

[2] PCT Int. Appl., 2011053821, 05 May 2011

[3] [中國發明] CN202110058135.3 稠合四環類化合物及其在藥物中的應用