106685-40-9/阿達帕林的制備

背景及概述^[1][2]

阿達帕林(adapalene)，化學名為6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，為芳香基丙酸衍生物，一種新的萘甲酸衍生物，屬第三代維甲酸類藥物，是選擇性β-視黃酸受體激動劑，臨床上用于治療痤瘡和銀屑病。文獻US4717720報道了阿達帕林實驗室合成，以對溴苯酚為原料，經取代、甲基化、偶聯和水解四步合成得到產品，收率為36.95％，工業化生產困難，而且成本高，三廢嚴重。

美國專利US4717720公開了阿達帕林的一種合成方法，它首先是制備2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，然后將其制備成格氏試劑，再與無水ZnCl2反應制得有機鋅試劑。所得的有機鋅試劑與6-溴-2-萘甲酸甲酯在有機膦支持的鎳催化劑（NiCl2/dppe）催化下進行Negishi交叉偶聯反應得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸甲酯，最終水解得到目標產物阿達帕林。其反應式為：

但是，這種合成方法的主要缺陷是6-溴-2-萘甲酸甲酯的價格昂貴，而且在偶聯反應時由于使用有機鋅試劑需要嚴格的無水無氧操作；反應后化學計量的鋅鹽對環境的污染大并且處理困難。這些問題在工業化生產時尤為突出。

美國專利US7345189公開了4-甲氧基-3-金剛烷基苯硼酸與2-烷氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯在有機膦配體支持的鎳催化劑催化下進行Suzuki偶聯得到阿達帕林甲酯，然后再經水解得到目標產物阿達帕林。其反應式為：

此合成方法，一方面，使用價格相對低廉的2-烷氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯代替了價格昂貴的6-溴-2-萘甲酸甲酯；另一方面，用4-甲氧基-3-金剛烷基苯硼酸代替了相應的有機鋅試劑，大大簡化了操作步驟。使用芳基硼酸的Suzuki偶聯技術合成阿達帕林反應條件溫和，解決了Negishi偶聯反應操作條件苛刻的問題。但是，芳基硼酸一般需要在很低的溫度下（-50℃以下）由芳基格氏試劑與硼酸酯反應才能以較好的收率得到芳基硼酸；當溫度高于-30℃時，需要采用微型反應器等特殊技術設備，否則收率很低。

這些苛刻的合成條件使芳基硼酸的生產成本很高，價格昂貴。而正是芳基硼酸的高昂成本使得這一技術在工業上實施的可行性差。芳基格氏試劑與硼酸酯的反應一般主要生成芳基硼酸和二芳基亞硼酸混合物；但當溫度高于20℃后，芳基格氏試劑與硼酸酯的反應主要生成的是二芳基亞硼酸，因此二芳基亞硼酸可以在溫和的條件下制備，其生產成本低遠低于芳基硼酸。此外，為了提高偶聯產物6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸酯的收率，鎳催化體系中一般需要加入過量的有機膦配體，但卻回收困難。

制備^[2]

方法一：

1.2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚的制備

在500ml反應釜中加入14.02g對溴苯甲醚、11.4g1-金剛醇和250ml二氯甲烷，攪拌溶解后，常溫滴加3.75ml濃硫酸，在常溫下反應8小時。將反應混合物傾倒至250ml水中，靜置分層，二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉溶液20ml，洗滌三次，再用水洗滌至中性，分離下層有機相，減壓濃縮得粗品。將粗品用適量石油醚溶解，經過硅膠過濾，用適量石油醚洗滌，將洗脫液真空脫溶后得18.3g白色固體，收率76.1％，熔點：136-137℃。

2.6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備

在一500ml反應釜中加入4g鎂屑、120ml四氫呋喃，慢慢滴加18gl，2-二溴乙烷，待反應引發后慢慢加入16.1g2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，使反應液保持微沸狀態。加畢，回流反應2小時，冷卻至室溫，加入溶有24g無水氯化鋅的四氫呋喃溶液，并繼續攪拌反應1小時。然后向反應混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化劑，于室溫攪拌反應2小時，將反應液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分離有機相，有機相用水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得粗產品。將粗產品用乙酸乙酯重結晶得0.878kg白色固體，收率85％，熔點：220-222℃。

3.阿達帕林的制備

在250ml的四口燒瓶中加入2.2g的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2萘甲酸甲酯和50ml的四氫呋喃，加熱使之溶解，再加入配好的氫氧化鉀溶液(50ml水和2gNaOH)，回流反應2小時(TLC跟蹤反應)，待反應完全后，濃縮脫除四氫呋喃，溫度升至80℃結束脫溶。向殘留物中加入100毫升水，過濾得固體，水洗至中性，將固體加入100毫升水中，用濃鹽酸酸化至pH1，并攪拌1.5小時，過濾得粗品。粗品用醋酸乙酯和四氫呋喃的混合溶劑重結晶得到產品1.9g，收率為89.3％。

方法二：

（1）在氮氣氛圍下，向帶有回流裝置的反應器內加入356g（1.0摩爾）2-甲氧羰基-6-萘酚對甲苯磺酸酯、332g（0.65摩爾）二(4-甲氧基-3-金剛烷基苯基)硼酸、533g（2摩爾）三水合磷酸鉀、6.5g（0.01摩爾）雙三苯基膦氯化鎳和2.2g（0.01摩爾）N-甲基-N’-丁基咪唑溴化銨鹽和1.0L甲苯溶劑，攪拌下在120℃反應至結束，將反應液冷卻至室溫。

（2）用飽和鹽水洗滌步驟（1）得到的反應液，分出有機相，干燥后常壓蒸餾回收溶劑，將所得固體用甲苯重結晶，冷卻后析出固體，過濾，得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。

（3）將160g（4摩爾）的氫氧化鈉用0.5L甲醇溶解，加入步驟（2）得到的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯中，加熱回流至6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯反應完全。

（4）常壓下蒸餾去除有機溶劑，調節pH為1，抽濾，得到阿達帕林367g。

主要參考資料

[1]許揚, 陳德宇, 熊霞, 李福民, 楊保華, & 黃忠奎等. (2001). 阿達帕林凝膠治療尋常型痤瘡. 中華皮膚科雜志, 34(5), 409-409.

[2] 張錫寶, & 趙辨. (1999). 阿達帕林——治療痤瘡的新藥. 臨床皮膚科雜志(2), 132-132.

[3] 朱竹青. (2015). 阿達帕林凝膠聯合夫西地酸乳膏治療輕中度痤瘡療效觀察. (Doctoral dissertation, 重慶醫科大學).