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107-10-8/正丙胺的應用

背景及概述[1][2]

正丙胺為無色液體,有強烈氨的氣味。堿性,有強刺激性,可能引起皮膚過敏。其化學性質活潑,有堿性及親核性,可成鹽,發生烷基化縮合等反應,與乙胺類似。LD500.57g/kg(大白鼠口服)。制法:由丙醛還原氨化,或丙腈催化氫化而得。用途:作溶劑,用于有機合成。

應用[2-5]

正丙胺、二正丙胺、三正丙胺是重要的精細化學品中間體,用于合成農藥、醫藥、染料、石油添加劑、除碳劑、乳化劑等。其中二正丙胺用于新型除草劑安磺靈、氟樂靈等的合成。三正丙用于手性抗組胺新藥左旋西替利嗪和全氟化人造血漿的合成。隨著農業、制藥業的發展,對正丙胺的需求量逐漸增多。其應用舉例如下:

1.制備咪鮮胺中間體

所述咪鮮胺中間體為N-[2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺,所述的方法為:式Ⅱ所示的2-(2,4,6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺以乙醇為溶劑,在催化劑Pd/γ-Al2O3的作用下,加熱至回流下反應,TLC跟蹤檢測至反應完全,反應液后處理得到N-[2-(2,4,6-三氯苯氧基)乙基]-N-正丙胺,所述式Ⅱ所示的2-(2,4,6-三氯苯氧基)氯乙烷和正丙胺的物質的量之比為1∶2~6;所述催化劑Pd/γ-Al2O3中Pd的負載量是1~2wt%。本發明采用乙醇為溶劑,Pd/γ-Al2O3做催化劑,大大縮短反應時間,由原來的反應2天縮短為8小時。并且原料的轉化率達到100%,產物收率高達96%,純度提高。

2.制備馬西替坦中間體正丙胺基磺酰胺

馬西替坦(macitentan)是由瑞士Actelion Pharm研發的一種口服的ETA和ETB雙 重拮抗劑。2013年10月被FDA批準用于治療肺動脈高壓、肺纖維化等疾病。其商品名為 Opsumit,化學名為N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]- N'-丙基磺酰胺。商品自上市以來,其有效性、安全性和耐受性均表現良好,市場前景看好。制備方法包括:以正丙胺和磺酰氯為起始原料,三乙胺為縛酸劑,通過兩步反應制備正丙胺基磺酰胺粗品,經過后處理蒸餾得到所述正丙胺基磺酰胺。

3.制備丙基硝基胍

丙基硝基胍是一種重要的有機化合物,不僅可作為單質炸藥用于不敏感混合炸藥 和低易損發射藥等武器裝備,還可以作為藥物中間體用于抗菌、抗病毒等醫藥的合成。

該法以硝基胍和正丙胺為原料,包括如下步驟:將蒸餾水加入反應瓶中,再依次加入硝基胍和正丙胺進行反應,反應溫度30℃60℃,反應時間1h~4h,用無機酸調節反應體系pH值1~6,過濾、重結晶得丙基硝基胍。其中硝基胍、正丙胺、水的質量比為1:0.3~0.6:5~20,重結晶溶劑為有機溶劑。本發明是為了解決丙基硝基胍制備過程反應步驟多、原材料種類多、成本高、收率低等問題。主要用于丙基硝基胍的制備。

4.制備普瑞巴林中間體

普瑞巴林(Pregabalin)是3-氨甲基-5-甲基己酸的具有藥理活性的S型異構體,是美國Pfizer公司研發的GABA(γ-氨基丁酸)受體拮抗劑,具有對癲癇發作的劑量依賴性保護作用。普瑞巴林是神經遞質GABA的一種類似物,通過抑制CNS電壓依賴性鈣通道α2-σ亞基蛋白而起抗癲癇作用,同時具有良好的脂溶性能通過血腦屏障,在臨床試驗中顯示出較好的抗癲癇治療效果。

2004年首次在英國上市,臨床用于治療糖尿病引起的神經痛、帶狀皰疹后神經痛以及成年患者局部不全性癲癇發作的輔助治療,是首個獲得FDA批準用于治療2種以上神經性疼痛的藥物,該藥給藥次數少,不良反應小。制備方法包括:氰基乙酰胺和異戊醛在催化劑一正丙胺的作用下,進行?;磻玫?-異丁基戊二酸,所述?;磻臏囟瓤刂圃?5-40℃;向所得的3-異丁基戊二酸中加入脫水劑乙酸酐,使其脫水環化,即得普瑞巴林中間體3-異丁基戊二酸酐。

5.制備甲酸丙胺

制備方法包括:甲酸丙胺鹽的制備原理是酸堿中和,利用摩爾數量計算出制備甲酸丙胺鹽時所需要的甲酸和正丙胺的質量分別是175.2g和200g,在制備時稱取的甲酸的量為176g,使正丙胺完全反應,使甲酸在反應完后剩余,由于反應劇烈產生白煙,應在冰水浴中使甲酸應逐滴加入,使反應溫度控制在0~10℃,制得甲酸丙胺鹽,然后在旋蒸儀上進行旋蒸,將溫度控制在65-75℃以下,盡量將溶液中的水和雜質蒸出,然后,放入真空干燥箱中48-80h,除掉剩余的水。

制備[6]

采用正丙醇在氫氣氣氛條件和過渡催化劑P 的存在下催化氨化合成正丙胺:

正丙胺的應用

主要參考資料

[1] 化合物詞典

[2] CN201010198949.9咪鮮胺中間體的合成方法

[3] CN201710461525.9一種馬西替坦中間體的制備方法

[4] CN201711294005.X一種丙基硝基胍的制備方法

[5] CN201810814033.8一種普瑞巴林中間體的制備方法

[6] 正丙胺合成工藝研究

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