107017-73-2 / (1-羥甲基環(huán)丙基)-叔丁氧羰基氨基的制備

背景及概述^[1]

(1-羥甲基環(huán)丙基)-叔丁氧羰基氨基是一種醫(yī)藥中間體，可由異氰基乙酸乙酯通過(guò)四步制備得到。WO2018137644報(bào)道了(1-羥甲基環(huán)丙基)-叔丁氧羰基氨基可用于制備LSD1抑制劑。

制備^[1]

第一步：將化合物199-1(20.0g,177mmol)溶于無(wú)水乙腈(300mL)中,0℃下加無(wú)水碳酸鉀(61.1g,442mmol)和化合物199-2(66.4g,354mmol),反應(yīng)液在70℃下攪拌24小時(shí)。

反應(yīng)液過(guò)濾除去固體,濾液減壓濃縮,經(jīng)過(guò)硅膠柱層析法(3：1石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.7)分離純化得到化合物199-3。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.27(q,J＝6.8Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)。

第二步：將化合物199-3(6.00g,43.1mmol)溶于乙醇(60mL),向反應(yīng)液中滴加濃鹽酸(8.73g,86.2mmol,8.6mL,36％純度),反應(yīng)液在25℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮得到化合物199-4。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ4.13(q,J＝6.8Hz,2H),1.98(brs,2H),1.29-1.23(m,5H),0.99-0.96(m,2H)。

第三步：將化合物199-4(2.00g,15.5mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷中(40mL),入三乙胺(1.57g,15.5mmol)和碳酸二叔丁酯(3.38g,15.5mmol)。反應(yīng)液在20℃下攪拌反應(yīng)24小時(shí)。減壓濃縮,經(jīng)過(guò)硅膠柱層析法(3：1石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.6)分離純化得到化合物199-5。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.11(brs,1H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H),1.17-1.08(m,2H)。

第四步：將化合物199-5(1.80g,7.85mmol)溶于無(wú)水甲醇(20mL)中,0℃下加硼氫化鋰(513mg,23.6mmol),反應(yīng)液在70℃下攪拌12小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,有機(jī)相用飽和食鹽水(100x2mL)洗,無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓濃縮,經(jīng)過(guò)硅膠柱層析法(1：1石油醚/乙酸乙酯,Rf＝0.3)分離純化得到化合物199-6((1-羥甲基環(huán)丙基)-叔丁氧羰基氨基)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ5.07(brs,1H),3.59(s,2H),3.42(brs,1H),1.45(s,9H),0.84-0.83(m,4H)。

主要參考資料

[1] WO2018137644 - LSD1抑制劑及其制備方法和應(yīng)用