1071435-99-8 / 1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺的制備方法

背景及概述^[1]

1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺是一種有機中間體，可由溴乙酸為原料通過四步反應制備得到。1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺可用于制備化合物(Z)-3-(3-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)-N-(1-(5-甲基嘧啶- 2-基)乙基)丙烯酰胺，該化合物是一種核轉運調節劑。

制備^[1]

中間體-2的合成

在一個配置有與氮入口以及橡膠隔片適配的溫度計座的250-mL3頸圓底燒瓶中， 將DMF（40mL，14.67eq.）冷卻至-10℃并添加POCl3（10.58mL，3.21eq.）。將該反應混合物在0 ℃攪拌3h。在0℃下，向這一反應混合物中添加溴乙酸（5g，1eq.）。將所得反應混合物在85- 90℃下攪拌6h。在6h攪拌完成之后，通過高真空蒸餾去除DMF。觀察到暗紅色殘余物，將殘余 物冷卻至室溫，并向該殘余物中添加四氟硼酸鈉，并觀察到放熱。使用冰浴將反應 物質冷 卻。觀察到該固體殘余物（6.5g），將其過濾并直接用于下一步驟。

中間體-3的合成

在一個配置有與水冷凝器、氮入口以及橡膠隔片適配的溫度計座的100-mL3頸圓 底燒瓶中，將文那米定鹽(vinamidium salt)（5.65g，0.5eq.）以及乙脒HCl（3g，1eq）溶解在 乙醇（30mL）中，并添加乙醇鈉，將得到的反應混合物回流攪拌2-3h，反應的進展通過硅膠 TLC分析來跟蹤，用70%乙酸乙酯-己烷作為流動相，其顯示在3h之后起始材料耗盡。在減壓 下去除溶劑，以給出粗物質，將其溶解于水中，并通過乙酸乙酯將化合物進行萃取。將合并 的有機層用硫酸鈉進行干燥，并且在減壓下進行蒸餾以獲得粗材料。將該粗材料經受柱純 化，使用硅60/120作為固定相并且己烷:乙酸乙酯作為流動相。將該柱裝填己烷，并且以梯 度方式以乙酸乙酯開始洗脫,從20%開始至24%乙酸乙酯（在己烷中），分部收集。化合物隨 22%乙酸乙酯（在己烷中）開始洗脫。將包含此種TLC輪廓的部分收集在一起以獲得化合物 700mg。

中間體-4的合成

在一個配置有與氮入口以及橡膠隔片適配的溫度計座的50mL3頸圓底燒 瓶中， 在-30℃下，向中間體-3（1.0g，1.0eq.）中添加甲基溴化鎂（2.47mL，1.0eq.）。將所得反應混 合物在-30℃攪拌。反應的進展通過硅膠TLC分析來跟蹤，用70%EtOAc-己烷作為流動相，其 顯示在30min攪拌之后觀察到很少的起始材料，在0℃溫度下將反應再次攪拌1h。將反應用 冷水進行淬滅，通過乙酸乙酯進行萃取，用硫酸鈉進行干燥并且在減壓下進行蒸餾以得到 粗材料。將該粗材料經受柱純化，使用硅（60/120目度(mesh size)）作為固定相并且使用乙 酸乙酯:己烷作為流動相。在25%乙酸乙酯:己烷處所需化合物洗脫。將包含此種TLC輪廓的 部分收集在一起以獲得化合物1.5g，產率（82.41%）；LCMS(%)：滯留時間：4.532min(84.82%) (M+H)+139。

中間體-5的合成

在一個配置有與氮入口以及橡膠隔片適配的溫度計座的25mL3頸圓底燒瓶中，，將 中間體-4（0.25g，1.0eq.）溶解于甲苯（5mL）中。在0℃溫度下，向這一反應混合物中添加二 苯基磷酰疊氮化物（0.87mL，2.4eq.）以及DBU（0.65mL，2.4eq.）。將所得反應混合物在0℃下 攪拌30min，在室溫下攪拌3-4h。反應的進展通過硅膠TLC分析來跟蹤，用70%EtOAc-己烷作 為流動相，其顯示在4h之后起始材料耗盡。將反應在冰冷的水中進行淬滅并且通過乙酸乙 酯（50x3mL）進行萃取。將合并的有機層用硫酸鈉進行干燥，并且在減壓下進行濃縮以給出 粗化合物。將粗化合物經受柱層析，使用乙酸乙酯和己烷作為流動相。在30%乙酸乙酯（在己 烷中）中化合物被洗脫。將包含此種TLC輪廓的部分收集在一起以獲得化合物0.14g，產率 （29.7%）； LCMS(%)：滯留時間：2.454min(14.35%)，(M+H)+164。

中間體-6的合成

在一個配備有橡膠隔片的25mL單頸圓底燒瓶中，將中間體-5（0140g）、鈀碳 （0.07g）懸浮在甲醇（2mL）中并向其中鼓入H2。將所得反應混合物在室溫下進行攪拌。反應 的進展通過硅膠TLC分析來跟蹤，用5%甲醇-二氯甲烷和氨氣氛作為流動相，其顯示在15h之 后起始材料耗盡。將反應通過硅藻土床(Celite Bed)過濾，將濾液在減壓下濃縮以給出粗 制物（0.19g）。將該粗材料經受柱純化，使用硅作為固定相并將MeOH:二氯甲烷連同1%TEA的 作為流動相。在2%MeOH:二氯甲烷連同1%TEA作為流動相中所需化合物洗脫。將包含此種TLC 輪廓的部分收集在一起以獲得化合物1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙胺0.09g，產率（76.9%）。1H NMR(400MHz,DMSO):δ=8.73 (s,2H),5.72(寬峰,2HD2O可交換的),4.187-4.23(四重峰,2H),2.6(s,3H),1.38-1.4(d, 3H);LCMS(%)：LC-MS滯留時間：5.457min(1.2%)(M+H)+138。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201280047930.1 核轉運調節劑及其應用