1074-86-8 / 吲哚-4-甲醛的制備

背景及概述^[1]

吲哚-4-甲醛是一種重要的醫藥和有機化工中間體，可以合成許多具有生理活性和藥理活性的化合物，如麥角靈類化合物可用于治療帕金森氏癥(或稱作震顫性麻痹癥)和阻止促乳釋放素的釋放。目前，國內外合成吲哚-4-甲醛及其衍生物主要有以下幾種方法：(1)以2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯為原料，經L-B法先合成吲哚-4-甲酸甲酯，再用異丁氧基氫化鋁或者氫化鋁鋰還原得4-羥甲基吲哚，最后用活性MnO2或高錳酸鉀氧化得到吲哚-4-甲醛；(2)以2-甲基-3-硝基苯腈為原料，同樣用L-B法先合成4-氰基吲哚，再氫化還原得4；(3)以4-氧代-4，5，6，7-四氫吲哚為原料經加氫、脫氫、堿化制得吲哚-4-甲醛。

結構

制備

1）2-甲基-3-硝基苯甲醇(1)的合成

在裝有機械攪拌器、回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的1000mL三口瓶上加入2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯39.0g(0.2mol)，叔丁醇600mL和NaBH419.0g(0.5mol)，加熱至回流，滴加CH3OH150mL，滴畢，繼續回流反應1h。混合物冷至室溫后加適量水，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入水和氯仿，分出有機層，無水硫酸鈉干燥后蒸除溶劑，冷卻，固化得黃色固體130.7g，產率91.9%，m.p.69℃～71℃。

2）2的合成

在裝有機械攪拌器、回流冷凝管和溫度計的500mL三口瓶中加入鉻酐-吡啶絡合物38.8g和CH2Cl2200mL，攪拌下加入含120g(120mmol)的CH2Cl2溶液130mL，反應1.5h(TLC跟蹤)后加入乙醚100mL。傾出上層清液，殘余物用少量乙醚洗滌兩次，合并到上述清液中。在該清液加活性碳10g回流0.5h，濾去活性炭，濾液減壓蒸除溶劑，冷卻固化，經乙醇/水重結晶得類白色固體214g，產率71.1%，m.p.54℃～56℃。1HNMR：δ=2.77～2.81(s，3H，CH3)，7.50～8.07(m，3H，ArH)，10.38(s，1H，CHO)。

3）3的合成

在裝有分水器的250mL燒瓶中加入214g(85mmol)，甲苯100mL及對甲苯磺酸0.5g，加熱回流反應6h，待分水器中分出大約2mL水時停止反應。冷卻反應液并分別用飽和Na2CO3溶液和水洗滌，分出甲苯層，用無水Na2SO4干燥過夜，減壓蒸去部分甲苯后冷卻結晶得淺黃色固體315g，收率85.7%，m.p.62℃～64℃。1HNMR：δ=2.54(s，3H，CH3)，4.07～4.18(m，4H，OCH2CH2O)，6.03(s，1H，CH)，7.28～7.84(m，3H，ArH)。

4）吲哚-4-甲醛的合成

在安裝有縮合反應裝置的250mL三口瓶中加入314g(67mmol)，DMFDMA16g(130mmol)，DMF80mL，六氫吡啶8.5g(100mmol)，通N2保護，加熱至130℃～140℃反應5h(TLC跟蹤反應)。反應完畢后減壓蒸除DMF以及過量的DMFDMA得到一紅色油狀物質，向此紅色油狀物質中加入80mLCH3OH，2.5gRaney-Ni，加熱至45℃～50℃時滴加80%水合肼40g(控制反應溫度在50℃～55℃)，滴畢，繼續在此溫反應2h～3h后加5g活性炭回流0.5h，濾去Raney-Ni和活性炭，濾液蒸去CH3OH，殘液用乙醚提取(4×25mL)，乙醚層依次用稀鹽酸、稀氫氧化鈉溶液和水洗滌，無水Na2SO4干燥過夜，蒸除乙醚，冷卻即得黃色固體吲哚-4-甲醛1.5g，收率15.8%，m.p.140℃～142℃(Lit.142℃)。HPLC(97.8%)。1

HNMR(DMSO-d6)：δ=7.10～7.79(m，5H，ArH)，10.19(d，1H，CHO)，11.62(s，1H，NH)。

主要參考資料

[1] 吲哚-4-甲醛的合成新方法