1079-02-3/氘代苯甲酸的合成方法

概述^[1]

氘代反應在醫藥行業中有著廣泛的應用。首先，利用氘代反應進行同位素標記的藥物因其具有特征的放射性吸收，能夠用特定的β核探測器檢測追蹤該藥物在體內的位置、數量及其轉變等變化情況，為藥理學，藥物代謝學等相關學科的理論研究提供了有效可靠的實驗依據。其次，在探究一些有機反應的機理方面，將反應物中特定位置的氫進行氘代反應從而可以追蹤該氘原子的去向，以此作為依據闡釋一些難以研究的有機化學反應機理(Thomas G等，Using Deuterium in Drug Discovery:Leaving the Label in theDrug.J.Med.Chem.2014,57,3595-3611)。

此外，由于氘原子與碳原子之間的成鍵比碳氫鍵的力常數大，共價鍵更加穩定，對于一些在體內易代謝失活的藥物，氘代苯甲酸可以通過氘代反應封閉其代謝位點，減緩該藥物在體內的代謝失活，增加其半衰期，增強藥效(Julie F等,Deuterated 2-Propylpentanoic Acid Compounds,WO 2010/062656A2.)。此外，在化學分析等領域，氘代苯甲酸也可以用作NMR溶劑，LC-MS/MS分析內標物等(Stokvis E.等Stableisotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis usingliquid chromatography/mass spectrometry:necessity or not？Rapid Commun.MassSpectrom.2005,19,401-407)。

合成方法^[1]

目前，氘代苯甲酸主要有以下幾種合成方法：

1、以氘代乙酸作為氘代試劑，二氯(五甲基環戊二烯基)合銥(III)二聚體作為催化劑，在正丙醇和重水的混合溶劑中30℃下進行氘代反應，生成氘代苯甲酸。例如鄰位氘代的鄰甲基苯甲酸，產率93％，鄰位氘代率40％(Changpeng C等,Iridium-Catalyzed,Weakly Coordination-Assisted Ortho-Alkynylation of(Hetero)aromaticCarboxylic Acids without Cyclization.Org.Lett.2017,19,2474-2477.)。

此方法可實現取代苯甲酸的鄰位氘代，但存在一些缺點，例如氘代率較低，催化劑是銥的有機配合物，價格昂貴，生產產家少，購買途徑較少，難以滿足大批量生產的要求。

2、Yoichiro K等人以鄰甲基苯甲酸為原料，重水作為氘代試劑，十羰基合二錸作為催化劑，在1,2-二氯乙烷中150℃下進行氘代反應，生成氘代苯甲酸，產率96％，氘代苯甲酸率69％.(Yoichiro K等,Rhenium-catalyzed allylation of C–H bondsof benzoic and acrylic acids,Chem.Commun.,2011,47,10791–10793.)。

此方法所得氘代苯甲酸氘代率也相對偏低，僅有69％，且所用催化劑為羰基錸的配合物，該催化劑價格也比較昂貴，制備此催化劑需要在高溫高壓下一氧化碳與氧化錸反應得到，涉及劇毒易燃易爆的一氧化碳氣體，不適合工業化生產。

現有的氘代苯甲酸的合成方法主要是使用過度金屬配合物作催化劑，氘代試劑作氘的來源進行反應，但反應氘代率普遍不高，并且均存在催化劑昂貴，生產供應難等缺點。

參考資料

[1]. 章國林, 趙冬紅, 羅浩帆,等. 鄰位氘代苯甲酸類化合物的制備方法:.