109384-19-2 / N-Boc-4-羥基哌啶的制備

背景及概述^[1]

N-Boc-4-羥基哌啶是合成具有多種生物活性的重要中間體，如鹽皮質激素受體拮抗劑的二氫苯并咪唑的制備、用于治療阿爾茨海默氏病M2毒蕈堿受體拮抗劑的制備、Trk抑制劑的稠環雜芳基化合物的制備、新型吡唑并吡啶類抗腫瘤化合物的制備，在醫藥行業有廣泛的應用前景。目前文獻報道的N-Boc-4-羥基哌啶的合成方法主要有兩種：(1)以N-Boc-4-哌啶酮為原料，經硼氫化鈉對羰基進行還原制得N-Boc-4-羥基哌啶(CN105503865)，該方法雖然收率高，但硼氫化鈉的使用，使后處理不方便且存安全隱患，不適合工業化大生產。(2)以4-羥基哌啶為原料，堿性條件下與二碳酸二叔丁酯在有機溶劑中反應得到N-Boc-4-羥基哌啶)，該方法產生廢水、廢氣、廢溶劑三廢較多；所用原料N-Boc-4-羥基哌啶成本高，原料來源受限，不適合工業化大生產。

制備^[1]

N-Boc-4-羥基哌啶制備如下：

第一步：在1L三口瓶內，加入4-哌啶酮水合鹽酸鹽153.6g(1.0mol)，水150.0g，控溫在20-30℃下滴加20％氫氧化鈉溶液400.0g(2.0mol)，滴加完畢，攪拌20分鐘，滴加二碳酸二叔丁酯((Boc)₂O)240.0g(1.1mol)，滴畢，20-30℃攪拌反應約12h后，TLC監測原料反應完全，反應結束，降溫過濾，濾液可保留待下批次套用，過濾所得粗品用乙醇重結晶，干燥后得180.5g白色固體產品N-Boc-4-哌啶酮，GC含量99.4％，收率90.6％。

第二步：氮氣保護下，在2L三口瓶內加入N-Boc-4-哌啶酮180.5g(0.906mol)、甲苯542g、異丙醇鋁55.5g(0.272mol)和異丙醇653.0g(10.87mol)，加熱至50℃，攪拌24小時后，GC中控原料反應完全，降溫，1NHCl淬滅反應，甲苯萃取，合并有機層后用飽和氯化鈉洗一次，減壓濃縮溶劑，粗品用正庚烷重結晶，真空干燥得156.3g白色固體產品N-Boc-4-羥基哌啶，GC含量99.1％，收率85.7％，熔點65.2-66.4℃，¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ3.75-3.85(m，CHOHandCH2，3H)，2.95-3.05(m，CH2，2H)，1.79-1.85(m，CH2，2H)，1.66(br，OH，1H)，1.39-1.49(m，CH2，2H)，1.42(s，tBu，9H)ppm。

參考文獻

[1]CN201711133609.6一種N-Boc-4-羥基哌啶的合成方法