109838-85-9 / (R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪的制備

背景及概述^[1]

(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪可作為醫藥合成中間體，可由D-纈氨酸為反應原料，制備N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸，進一步反應生成中間體N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯，最后與四氟硼酸三甲基氧鎓反應制備得(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪。

制備^[1]

步驟1：N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸的制備

將NaHCO₃（717g，8.53mol）加入到D-纈氨酸（500g，4.27mol）的水（6.4L）溶液中，然后加入碳酸氫二叔丁酯（932g）的THF溶液（6.4公升）。將混合物攪拌并在回流下加熱16小時，在真空下濃縮以除去THF。加入EtOAc（4.5L），并將混合物冷卻至10℃，然后用飽和NaHSO₄水溶液（3.3L）調節至pH3。分離各層，并將水層用EtOAc（4L）萃取。用水（2L）和鹽水（2L）洗滌合并的EtOAc層，用MgSO₄干燥，并在真空下濃縮，得到N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸（924g，99％）。

步驟2：N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯的制備

在5分鐘內，在30分鐘內將氯甲酸異丁酯（580g，4.25mol）添加到N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸（924g，4.25mol）和Et3N（430g，4.25mol）的CH₂Cl₂（12.3L）混合物中。加完后，將混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。在另一個燒瓶中，將甘氨酸甲酯鹽酸鹽（534g，4.25mol），Et₃N（430g，4.25mol）和CH₂Cl₂（12.3L）的混合物攪拌30分鐘，然后添加N-（叔丁氧羰基）-D-纈氨酸。添加完成后，將混合物在室溫攪拌16小時，然后用水（3×15L）和鹽水（5L）洗滌，干燥，并真空濃縮，得到N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（1118g，91％）。

步驟3：（2R）-異丙基哌嗪-3，6-二酮的制備

將N-（叔丁氧羰基）-D-甘氨酸乙酸甲酯（999g，3.46mol）的1，2-二氯苯（9L）溶液在175-180℃下加熱18h，通過蒸餾除去形成的MeOH。在大氣壓下借助氮氣流通過蒸餾除去6L溶劑后，將混合物冷卻至50℃，并小心地添加MTBE（5L）。將混合物冷卻至室溫并過濾。將得到的固體用MTBE（200mL）洗滌，并在100℃下真空干燥，得到（2R）-異丙基哌嗪-3，6-二酮（372g，69％）。¹HNMR（DMSO-d6）：δ0.84（d，3H，J=6.8Hz），0.91（d，3H，J=6.8Hz），2.10（m，1H），3.51（m，1H），3.61和3.81（AB，2H，J=17.7Hz），8.01（s，1H），8.20（s，1H）。

步驟4：(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪的制備

在室溫下，向（2R）-異丙基哌嗪-3，6-二酮（135g，0.86mol）和四氟硼酸三甲基氧鎓（450g，3.07mol）的混合物中加入CH₂Cl₂（2L）。將混合物在室溫攪拌84小時。通過在氮氣下過濾收集所得固體，并用CH₂Cl₂（300mL）洗滌。將固體分批添加到4°C的NaHCO₃飽和水溶液（3L）和CH₂Cl₂（2L）劇烈攪拌的混合物中，同時根據需要通過同時添加3MNaOH水溶液將pH保持在8至9之間。分離混合物，并將水相用CH₂Cl₂（2×500mL）萃取。合并的有機相用鹽水（500mL）洗滌，干燥，并在真空下濃縮。通過真空蒸餾（沸點72℃/4.5Torr）純化淺黃色殘余油（93％，通過GC-MS純化），得到(R)-2，5-二氫-3，6-二甲氧基-2-異丙基吡嗪（134.6g，85％，96％ee），為無色油。¹HNMR(CDCl₃)：δ0.77(d，3H，J=6.8Hz)，1.04(d，3H，J=6.8Hz)，2.33(m，1H)，3.69(s，3H)，3.73(s，3H)，3.90(m，3H).¹³CNMR(CDCl₃)：δ17.25，19.30，32.70，46.88，52.66，52.71，61.34，162.60，165.09.MS：m/z184(M+).

參考文獻

[1] Chen J , Corbin S P , Holman N J . An Improved Large Scale Synthesis of the Schöllkopf Chiral Auxiliaries: (2 R )- and (2 S ) - 2,5Dihydro3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine[J]. Organic Process Research & Development, 2016, 9(2):185-187.