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延胡索酸也稱富馬酸，在食品行業(yè)中用作酸味劑，可用于飲料、水果罐頭、腌菜、冰淇淋中。而最新在線發(fā)表在Nature上的研究卻對延胡索酸的使用亮起了警燈。劍橋大學(xué)的研究人員證明，在當(dāng)延胡索酸的代謝產(chǎn)物在遺傳形式的腎癌中積累會(huì)導(dǎo)致表觀基因重編程，驅(qū)動(dòng)癌癥。在這種腎癌中觀察到的腫瘤促生長機(jī)制——分解延胡索酸的酶不存在或功能不完全，和其它癌癥的相似，比如肺癌和腸癌。
延胡索酸是從天然水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的。在人體代謝中通常作為三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物而產(chǎn)生。并不屬于環(huán)境致癌物。
遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌(HLRC)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由于線粒體中的延胡索酸水解酶基因胚系突變，皮膚和子宮平滑肌瘤病和腎癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是現(xiàn)在還不清楚這如何會(huì)導(dǎo)致腫瘤的生長。劍橋大學(xué)的研究人員用RNA測序和代謝組學(xué)來對此進(jìn)行研究。
研究小組發(fā)現(xiàn)延胡索酸水解酶的缺失而造成過度量的延胡索酸積累導(dǎo)致一個(gè)microRNA的表觀遺傳改變。這導(dǎo)致了防止腫瘤惡化的microRNA被抑制。這些表觀遺傳改變啟動(dòng)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的基因的表達(dá)。這個(gè)過程是導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生癌變和轉(zhuǎn)移，在體內(nèi)擴(kuò)散所必經(jīng)的。
現(xiàn)在大家知道腫瘤生長機(jī)制和延胡索酸水解酶的缺失相關(guān)，今后的工作重點(diǎn)可以放在延胡索酸如何參與其他癌癥。例如，已經(jīng)證明了延胡索酸水解酶在其它類型的腫瘤中也是缺失的，包括非遺傳性腎透明細(xì)胞癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺腫瘤。鑒于轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因，了解如何阻斷延胡索酸引起的轉(zhuǎn)移是將其用于癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵策略。未來的工作還需要對在正常條件下延胡索酸的作用做進(jìn)一步的了解。
通訊作者Christian Frezza博士說：“我們的研究結(jié)果表明延胡索酸水解酶的缺失和所造成延胡索酸的積累在這個(gè)類型的腎癌中起重要作用。這也可能在其它延胡索酸水解酶缺失的癌癥類型中起作用，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌和肺癌。”
支持該項(xiàng)項(xiàng)目的基金輔助人Nathan Richardson博士時(shí)候：“這項(xiàng)研究的結(jié)果對延胡索酸是如何參與這種形式的腎癌給出了一個(gè)更清晰的觀察。現(xiàn)在它給予我們機(jī)會(huì)，看看是否也適用于其它常見的癌癥，以及代謝過程是怎樣和疾病進(jìn)程相關(guān)聯(lián)的。”