110-85-0 / 曲美他嗪雜質(zhì)G

【背景及概況】^[1][2][3]

隨著臨床醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）的認(rèn)識(shí)逐漸深入，其治療方法也在不斷進(jìn)展，保守的藥物治療（如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法）和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過(guò)改善局部缺血心肌的氧供需平衡，間接發(fā)揮心肌保護(hù)作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。

曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型的抗心肌缺血藥，主要通過(guò)抑制3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制心肌脂肪酸β氧化，增加葡萄糖氧化，改善糖酵解與糖氧化耦聯(lián)，優(yōu)化心肌細(xì)胞能量代謝。大量基礎(chǔ)研究證實(shí)，鹽酸曲美他嗪能減少細(xì)胞內(nèi)H ⁺、Na⁺、Ca²⁺的超載，抑制氧自由基生成，穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，具有抗氧化、抗凋亡等多種細(xì)胞保護(hù)作用，且不影響血流動(dòng)力學(xué)，無(wú)副性肌力作用。其良好的藥物學(xué)效應(yīng)，受到臨床醫(yī)師的日益青睞。鹽酸曲美他嗪作為一種新型改善心肌能量代謝藥物，在心力衰竭中的治療效果已經(jīng)得到肯定，無(wú)明顯毒副作用，治療耐受性好，安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。但是，對(duì)于治療患者的心律失常，改善患者的病死率以及長(zhǎng)期應(yīng)用的不良反應(yīng)等臨床資料較少，還有待進(jìn)一步的研究。目前檢測(cè)到的曲美他嗪雜質(zhì)主要有8種，包括曲美他嗪雜質(zhì)A、曲美他嗪雜質(zhì)B、曲美他嗪雜質(zhì)C、曲美他嗪雜質(zhì)D、曲美他嗪雜質(zhì)E、曲美他嗪雜質(zhì)F、曲美他嗪雜質(zhì)G、曲美他嗪雜質(zhì)H、曲美他嗪雜質(zhì)I，可能來(lái)源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對(duì)藥品安全越來(lái)越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)雜質(zhì)分析進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對(duì)研發(fā)過(guò)程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。

【結(jié)構(gòu)】^[3]

曲美他嗪雜質(zhì)G，化學(xué)名哌嗪，中文別名鹽酸心康寧雜質(zhì)G、鹽酸曲美他嗪雜質(zhì)G、對(duì)二氮己環(huán)、二乙烯二胺；CAS號(hào)110-85-0，分子式C₄H₁₀N₂，分子量86.13560，針狀白色或無(wú)色晶體，密度1.1 g/cm³，熔點(diǎn)109-112°C(lit.)，沸點(diǎn)146 ℃，閃點(diǎn)65℃，折射率.424，水溶解性：150 g/L (20 ℃)，蒸汽壓4.049mmHg at 25℃，結(jié)構(gòu)式如下：

【生產(chǎn)方法】^[3][4]

曲美他嗪雜質(zhì)G 的制備方法有以下幾種：

1. 由氯乙醇經(jīng)氨化、環(huán)合成哌嗪鹽酸鹽，再用氫氧化鈉中和制得六水哌嗪，即曲美他嗪雜質(zhì)G。

2. 以氯乙醇為原料，經(jīng)氨化、環(huán)合而得。其工藝是將氯乙醇和氫氧化銨在高壓釜中升溫到氨壓達(dá)441 kPa，攪拌反應(yīng)5h，常壓回收過(guò)量的氫氧化銨得氨基乙醇水溶液。加入定量鹽酸攪拌，減壓濃縮成半糊狀的乙醇胺鹽酸鹽濃縮液，升溫去水至150℃，加入事先熔融好的石蠟，再繼續(xù)升溫到260℃，保持(260±2)℃反應(yīng)12h，放料過(guò)濾，除去石蠟，即得鹽酸哌嗪。將鹽酸哌嗪、固體氫氧化鈉、水加入反應(yīng)釜內(nèi)，攪拌1.5h，排氨，然后升溫至130～140℃，蒸出六水哌嗪溶液，殘?jiān)鼮V去，六水哌嗪溶液冷凍至8℃，離心甩濾得六水哌嗪，六水哌嗪脫水即得哌嗪成品，即曲美他嗪雜質(zhì)G。反應(yīng)方程式如：

3. 利用二羥乙基哌嗪或羥乙基哌嗪催化加氫制備哌嗪（即曲美他嗪雜質(zhì)G）或烷基哌嗪，包括：原料二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪在催化劑作用下進(jìn)行催化加氫反應(yīng)，后處理得到哌嗪或/和烷基哌嗪；所述的催化劑中，活性成分為Cu、Ni、Co中的一種或多種；載體為γ-Al2O3、SiO2、硅藻土、HZSM；上述反應(yīng)過(guò)程如下：

所述原料二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪，可采用工業(yè)純品，也可采用工業(yè)生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢液或者副產(chǎn)物等，實(shí)現(xiàn)廢液或者副產(chǎn)物中二羥乙基哌嗪或/和羥乙基哌嗪的回收；催化劑中，所述的活性成分的質(zhì)量百分比含量為10％～40％；催化劑活性成分含量太低不利于原料的充分還原，含量太高，會(huì)增加制備成本，所述的活性成分的質(zhì)量百分比含量為 30％～40％，實(shí)驗(yàn)證明，采用該組成的催化劑時(shí)，處理后的物料中，目的產(chǎn)物的質(zhì)量百分比含量為80％以上；所述的活性成分優(yōu)選為Cu、Ni中的至少一種，選用這兩種活性成分時(shí)，處理后的物料中，目的產(chǎn)物的質(zhì)量百分比含量較高。進(jìn)一步優(yōu)選，所述的活性成分優(yōu)選為Ni，采用該技術(shù)方案時(shí)，處理后的物料中，目的產(chǎn)物的質(zhì)量百分比含量為90％以上。

作為優(yōu)選，所述載體優(yōu)選為γ-Al2O3、HZSM。本發(fā)明的反應(yīng)一般在固定床管式反應(yīng)器中進(jìn)行，可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)。作為優(yōu)選，原料采用溶液的形式加入，采用的溶劑為水、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇、一縮二乙二醇二乙醚等中的一種或多種。采用水、二氧六環(huán)、一縮二乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇、一縮二乙二醇二乙醚等作為溶劑時(shí)，得到的產(chǎn)物基本是哌嗪。采用甲醇、乙醇為溶劑時(shí)，得到的產(chǎn)物中含有一部分N-甲基哌嗪或者N-乙基哌嗪， 這兩種產(chǎn)物價(jià)值較高，可通過(guò)現(xiàn)有的方法分離出來(lái)，進(jìn)一步提高了產(chǎn)品的利潤(rùn)值。所以，作為優(yōu)選，所述的溶劑為甲醇、乙醇中的一種或者兩種。上述溶液中，作為優(yōu)選，所述原料的質(zhì)量百分比濃度范圍為10％～90％；作為進(jìn)一步優(yōu)選，所述原料的質(zhì)量百分比濃度范圍為30％～90％，更進(jìn)一步優(yōu)選為30％～50％。催化加氫反應(yīng)中，氫氣壓力范圍為1Mpa～6Mpa，壓力太低不利于C-N 的斷裂，降低目標(biāo)產(chǎn)品的含量，壓力太高，不利于工業(yè)化控制，增加制備成本，作為進(jìn)一步優(yōu)選，氫氣壓力范圍為4Mpa～5Mpa。催化加氫反應(yīng)中，反應(yīng)溫度一般為150℃～300℃，同樣溫度太低不利于C-N的斷裂，降低目標(biāo)產(chǎn)品的含量，溫度太高，不利于工業(yè)化控制；作為進(jìn)一步優(yōu)選，反應(yīng)溫度為200℃～300℃。

用固定床的管式反應(yīng)器時(shí)，進(jìn)料流速一般需要根據(jù)固定床管式反應(yīng) 器的規(guī)格以及填充的催化劑的量確定，對(duì)于催化劑填充量為50g的固定床管式反應(yīng)器，所述的進(jìn)料流速為0.3mL/min～3.0mL/min，進(jìn)一步優(yōu)選為 0.8mL/min～1.5mL/min。

【應(yīng)用】^[3][4]

曲美他嗪雜質(zhì)G，即哌嗪，是重要的醫(yī)藥中間體和精細(xì)化工原料，其用途十分廣泛，主要用于生產(chǎn)驅(qū)腸蟲(chóng)藥磷酸哌嗪、枸櫞酸哌嗪，以及氟奮及靜、強(qiáng)痛定、利福平；六水哌嗪溶于乙醇，加入冰醋酸攪拌冷卻即析出乙酸哌嗪，被用于合成激素類藥物氫化潑尼松磷酸鈉。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)其合成工藝進(jìn)行了大量而深入的研究。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 張瑩，史大卓. 曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)綜述，2015， 21(13)：2313-2316.

[2] 夏銘蔚， 馬禮坤. 曲美他嗪在心血管疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展[D]. ，2008.

[3] 蔣周田. 曲美他嗪在心力衰竭中的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 內(nèi)科， 2013， 8(5)： 523-525.

[4]葉汀;劉帥;來(lái)偉池.一種催化加氫制備哌嗪或烷基哌嗪的方法. CN201410709452.7 ，申請(qǐng)日 2014-11-28