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圖1 嗎啉結(jié)構(gòu)
嗎啉是一種雜環(huán)化合物，也是一種具有生物活性分子的亞結(jié)構(gòu)（圖1）。嗎啉衍生物具有廣泛的生物學(xué)作用，包括止痛、抗炎、抗氧化、抗肥胖和降血脂到抗菌、抗神經(jīng)變性和抗癌。大量的體內(nèi)研究表明嗎啉不僅具有增強(qiáng)藥效的潛力，而且還可以使藥物先導(dǎo)化合物提高藥代動(dòng)力學(xué)特性[1]。嗎啉取代基的顯著優(yōu)勢(shì)可能是其相對(duì)于其他常用的N-雜環(huán)而言具有較低的堿性，這對(duì)提供更好的親和力以及大幅改善化合物的選擇性分布至關(guān)重要。嗎啉帶負(fù)電性的氧原子不僅降低了pKa，而且還提供了平衡的親脂性，從而降低了血漿蛋白與hERG通道廣泛結(jié)合的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，嗎啉基的取代可以解決與藥物先導(dǎo)分子的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)的問題，例如代謝太慢或穿透血腦屏障的能力太低。此外，嗎啉部分的代謝過程相對(duì)簡(jiǎn)單，并且在大多數(shù)情況下只產(chǎn)生無(wú)毒的代謝產(chǎn)物，該環(huán)主要通過CYP3A4的氧化作用而被代謝，從而生成嗎啉內(nèi)酯或內(nèi)酰胺，隨后可能發(fā)生開環(huán)，生成對(duì)應(yīng)的胺或羥基羧酸。最后，嗎啉環(huán)是一種用途廣泛且易于使用的脂肪環(huán)合成砌塊，可以很容易作為胺試劑被引入，也可以根據(jù)多種合成方法來(lái)構(gòu)建。總之，嗎啉憑借優(yōu)越的物理化學(xué)、生物和藥代學(xué)方面性質(zhì)以及其簡(jiǎn)便的合成路線被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域，使之成為藥物分子中的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)[1]。
嗎啉環(huán)在藥物化學(xué)方面的應(yīng)用
嗎啉骨架是一些靶點(diǎn)抑制劑（尤其是PI3K和mTOR）的藥效基團(tuán)不可或缺的組成部分。此外，嗎啉特別是芳基嗎啉與內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似性賦予了它對(duì)多種CNS相關(guān)受體的親和力。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）激活后的生物學(xué)作用是使PIP2肌醇環(huán)的3-OH基團(tuán)磷酸化，從而形成第二個(gè)信使PIP3，與效應(yīng)蛋白的特殊結(jié)構(gòu)域結(jié)合。PI3K的過表達(dá)與多種疾病相關(guān)，主要是癌癥、免疫疾病、炎性疾病和糖尿病，PI3K抑制劑中嗎啉部分對(duì)PI3K的抑制起到關(guān)鍵作用[2]。腺苷激酶（AK）是負(fù)責(zé)內(nèi)源性腺苷磷酸化的酶，因此，抑制AK會(huì)增加細(xì)胞外腺苷濃度，這與減少組織損傷以及在代謝應(yīng)激和創(chuàng)傷（例如疼痛、炎癥、癲癇發(fā)作或局部缺血）下恢復(fù)正常功能有關(guān)。最初所有AK抑制劑都是核苷類似物， 2001年，研究人員發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)非核苷AK抑制劑，這種含嗎啉的化合物對(duì)AK抑制能力和選擇性明顯增強(qiáng)[3]。鹽皮質(zhì)激素受體（MR）是核激素受體超家族的成員，其被內(nèi)源性激動(dòng)劑醛固酮激活后的主要作用是調(diào)節(jié)腎臟鈉的重吸收。鹽皮質(zhì)激素受體抑制劑是用于治療諸如充血性心力衰竭、高血壓和慢性腎臟疾病的潛在治療劑。在尋找非甾體拮抗劑以避免與甾體藥物相關(guān)的副作用時(shí)，研究人員篩選出了含嗎啉骨架的化合物，經(jīng)過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)了一種具有口服生物利用度的有效MR拮抗劑[4]。除此外，含嗎啉骨架的活性分子作為角鯊烯合酶抑制劑，可降低肝膽固醇的生物合成；作為Xa因子抑制劑，可抗血栓形成；作為Autotaxin（ATX）抑制劑，治療纖維化疾病、神經(jīng)性疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和心血管疾病；還可用作Nrf2轉(zhuǎn)錄因子激活劑，治療神經(jīng)退行性疾病，例如帕金森氏病（PD）等，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶達(dá)到抑菌效果；抑制肽基轉(zhuǎn)移酶達(dá)到抗革蘭陽(yáng)性菌，作為核糖核苷酸還原酶（RNR）抑制劑，可以起到抗癌作用，還是多能膽堿酯酶/單胺氧化酶抑制劑以及各種受體調(diào)節(jié)劑(圖2)[1]。
圖2 含嗎啉結(jié)構(gòu)分子藥物活性
任何嗎啉環(huán)的合成都涉及分子內(nèi)環(huán)化，該環(huán)化反應(yīng)可以在多種條件下進(jìn)行。環(huán)化步驟通常涉及取代的1,2-氨基醇，其經(jīng)過堿參與的SN2反應(yīng)或過渡金屬催化的烯丙基取代。在合成1,2-氨基醇過程中發(fā)現(xiàn)了更多的多樣性，其中環(huán)氧化物，氮丙啶或乙醇胺衍生物常用作起始合成砌塊。最近在嗎啉合成中最重要的突破是由Bode研究小組開發(fā)的甲錫胺路線（SnAP）（圖3）。它是由SnAP試劑（2-（（三丁基錫烷基）甲氧基）乙-1-胺或其衍生物）與醛反應(yīng)，Cu(II)催化的環(huán)化反應(yīng)。由于該方法的底物范圍非常廣（可以適用脂肪族、芳香族和雜芳香族醛類），且通常收率良好，因此非常具有吸引力[6-11]。
圖3 嗎啉環(huán)的合成
現(xiàn)代藥物篩選的一個(gè)重要前提是需要含有大量不同結(jié)構(gòu)化合物的篩選庫(kù)。構(gòu)建這種篩選庫(kù)，一般是利用穩(wěn)定且條件溫和的反應(yīng)，從單一前體合成大量衍生物。但是，這些廣泛應(yīng)用的反應(yīng)，尤其是普遍存在的Suzuki-Miyaura偶聯(lián)，會(huì)使正在開發(fā)的化合物的不飽和度和平面度增加，和未來(lái)藥物分子飽和度提高的趨勢(shì)不匹配。因此，sp3-sp3或sp3-sp2偶聯(lián)反應(yīng)在適用于嗎啉等特有骨架的情況下備受追捧。關(guān)于嗎啉功能化最具影響力的可能是MacMillan課題組發(fā)現(xiàn)的光氧化還原氨基α位C-H芳基化。這種方法是在溫和的條件下，N-苯基保護(hù)的嗎啉和缺電子的芳基或雜芳環(huán)基之間以高收率形成C-C鍵（圖4）[12]。光氧化還原機(jī)制是具有光敏性的銥催化劑分別參與芳基取代基和N-雜環(huán)的單電子轉(zhuǎn)移（SET）過程中，從而使它們形成的自由基之間發(fā)生偶聯(lián)。這為重要藥物進(jìn)行后期修飾提供了可選的合成方法。
圖4 嗎啉環(huán)的光氧化還原胺α位C-H芳基化
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