110764-35-7/頭孢丙烯雜質的主要制備方法

背景及概述^[1][2]

頭孢丙烯為第二代口服頭孢霉素，抗菌譜包括：金黃色葡萄球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血桿菌(包括產青霉素酶株)、李斯德菌、其他葡萄球菌、鏈球菌、糞腸球菌、大腸桿菌、淋球菌等。本品的抗菌活性略高于頭孢氨芐、頭孢拉定，與頭孢克洛、頭孢呋辛相近。對腸球菌屬的作用優于其他頭孢菌素類，略遜于阿莫西林；對革蘭陽性球菌和流感桿菌的作用與頭孢克洛及頭孢呋辛相近；對腸桿菌科細菌作用優于頭孢氨芐，與頭孢克洛、頭孢呋辛相近。本品對質粒介導的β內酰胺酶穩定。

頭孢丙烯雜質適用于治療敏感菌所致的輕中度上呼吸道感染(中耳炎、咽炎和扁桃體炎、鼻竇炎等)、下呼吸道感染(支氣管炎和肺炎)、皮膚和軟組織感染及單純性尿路感染等。尋找新的口服活性頭孢菌素的過程中，發現頭孢丙烯的3-烯基衍生物可以被口服吸收。該組的代表性成員是7-[Da-氨基-α-（4-羥基苯基）乙酰胺基]-3-[（Z）-1-丙烯基]-3-頭孢烯-4-羧酸，稱為BMY-28100(頭孢丙烯雜質).

制備^[2]

頭孢丙烯雜質制備如下：到107.8g（0.26mol）二苯基甲基7-氨基-3-氯甲基-3-cephem4-羧酸鹽（1）9和83.3g（0.312mol）Da-（AL^r/-丁氧基羰基氨基）的攪拌溶液中在1200℃的干燥THF中的-o：-(4-羥基苯基）-乙酸在5-10℃下添加56g（0.273mol）的A3AT'-二環己基碳二亞胺（DCC）。將該混合物在室溫攪拌1.5小時并濃縮至300ml。用1升EtOAc稀釋濃縮物以分離二環己基脲，將其通過過濾除去。濾液依次用NaHCO3水溶液，H2O和飽和NaCl溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發至干，得到二苯基甲基7-[α-（（AL-丁氧基羰基氨基）-α-（4-羥基苯基）乙酰胺基]-3-氯甲基。-3-cephem-4-羧酸鹽（3b），為泡沫狀固體，其無需進一步純化即可使用。向3b在1升丙酮中的溶液中加入195g（1.3mol）Nal，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘并蒸發至干。將殘余物用2升EtOAc溶解，并將溶液用Na2S2O3，H2O水溶液和飽和的NaCl溶液洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。將溶液濃縮至1升，并將濃縮物冷卻到5℃并在攪拌下與88.6克（0.338摩爾）三苯膦混合。將混合物在室溫攪拌16小時以分離出4b，將其通過過濾收集，用冷的EtOAc和乙醚洗滌，并在P2O5上真空干燥。頭孢丙烯雜質產量232g（88％）。

主要參考資料

[1] 全科醫生藥物手冊

[2] SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF A NEW ORAL CEPHALOSPORIN, BMY-28100 AND RELATED COMPOUNDS