手機掃碼訪問本站
微信咨詢
【背景及概述】[1][2][3]
哮喘是一常見慢性疾病，在發達國家其患病率約占10%，且在全球其發病率和致殘率呈增加趨勢。哮喘已引起了世界的普遍關注。80年代后期，哮喘被認為是一種以氣道高反應性及可逆性氣道阻塞為特點的慢性炎癥疾病。隨著對哮喘氣道炎癥機制研究的深入，抗炎治療包括特異性介質拮抗劑的研制已成為當前哮喘防治管理中的熱點。在目前抗哮喘藥中，β2激動劑雖能迅速抑制癥狀，但臨床應用發現激動劑與哮喘死亡率增加相關，且停藥后出現反跳現象及有加重哮喘病情的可能。茶堿類制劑治療窗窄，毒副作用較大。皮質類固醇激素療效確切，但抗炎作用呈非特異性，不良反應多，哮喘治療仍需開發新型高效安全的藥物，致力于哮喘脂類介質拮抗劑和抑制劑的研究是哮喘治療的新途徑。
齊留通是一種新型的選擇性5—脂氧酶抑制劑，通過抑制脂氧酶而拮抗白三烯合成，由美國Abbott公司開發，并于1997年被FDA批準在美國上市。白三烯是四烯酸經脂氧酶途徑合成的高活性炎性物質，在哮喘發病過程中起重要作用。齊留通的作用機理是通過抑制白三烯的合成來有效控制哮喘炎癥發展過程，作為抗哮喘病的全新類別藥物，齊留通具有一定的氣管保護、氣管擴張和抗炎作用。在美國，由于該藥療效肯定，副作用小，已被美國正式收入國家哮喘教育和預防綱要，作為長期控制哮喘的治療用藥（目前被收入的品種有扎魯司特和齊留通。
【結構】
【規格】[4]
片劑： 200mg，400mg
【用法用量】[5]
成人：常規劑量：口服給藥，本品普通片用法用量：
1. 哮喘：①預防和長期治療哮喘：一次600mg，一日4次。②慢性哮喘：初始劑量為一次600mg，一日4次，連續8周；見效后可減至一次600~800mg，
一日3次，連續8周；而后再減至一次600~800mg，一日2次，連續8周。
2. 特應性皮炎：一次600mg，一日4次，連續6周。
3. 潰瘍性結腸炎：一次800mg，一日2次。
4. 腎功能不全者無需調整劑量，因健康人藥動學與輕、中和重度腎功能不全患者相同。在腎衰竭的患者，只有一小部分藥物（小于0.5%）可被血液透析清除。
5. 老年人劑量：老年患者無需調整劑量，因健康人藥動學與健康老年（65歲以上）患者相同。
6. 透析時劑量：在進行血液透析的患者，只有一小部分藥物（小于0.5%）可被血液透析清除，無需調整劑量。
7. 兒童：常規劑量：口服給藥，預防和長期治療哮喘：12歲及以上患兒，同成人。
【適應癥】 [4]
適用于哮喘，尤其是抗原、阿司匹林等引起的氣管、支氣管痙攣性收縮，從而改善肺功能。
【藥理作用】[4]
本品為口服有效的選擇性5-脂氧合酶（5-LOX）抑制劑，在體內、外都具有明顯的抗過敏及抗炎作用。通過抑制白三烯生物合成途徑中的起始酶5-LOX的活性，防止白三烯的合成。也可拮抗白三烯產物LTB4的作用，抑制白三烯的收縮支氣管和致炎癥作用。對骨髓過氧化酶活性、中性粒細胞脫顆粒、肥大細胞的組胺釋放或磷脂酶A2活性無影響。
【藥代動力學[5]
本品口服后吸收迅速，30分鐘起效，1~3小時達血藥峰濃度，持續5~8小時。食物不影響本品吸收程度和達峰時間，僅見血藥濃度輕度升高。大部分與白蛋白結合其余與α1-酸性糖蛋白結合，總蛋白結合率為93%，分布容積(Vd)為1.2L/kg。在肝臟被立體選擇性糖脂化代謝為R和S異構體（O-葡萄糖醛酸苷共軛化合物），它們具有抑制5-脂氧合酶的活性，體外資料顯示，本品和它的N-去經基代謝物（無活性）被細胞色素P450（CYP同工酶1A2、2C9和3A4代謝。本品腎臟清除率為7ml/min•kg），尿中原形藥物不到給藥劑量的0.5%。母體化合物半衰期為2.1~2.5小時。
【不良反應】[1][4]
本品耐受性良好，比較常見的副作用有:如頭痛，腹痛，乏力；消化系統可出現惡心，嘔吐；運動系統可出現肌痛等；無嚴重不良反應，偶見血清肝酶升高，停藥后可恢復。妊娠期及哺乳期婦女慎用。
【注意事項】[6]
有消化不良、肝酶升高等，故用藥前應查肝功能（ALT、AST）。同時用華法林、茶堿患者應相應調整用量。
【藥物相互作用】[5]
1. 與β-腎上腺素受體阻斷藥，如普蔡洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾比索洛爾、布新洛爾、卡替洛爾、地來洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、噴布洛爾、氧烯洛爾、奈比洛爾、左布諾洛爾、特他洛爾、吲哚洛爾、卡維洛爾合用，可使β腎上腺素受體阻斷作用顯著增，加其機制可能為減少了β-腎上腺素受體阻斷藥的清除（奈比洛爾可競爭性抑制本品肝代謝和蛋白結合）。合用本品與任何其他在肝清除的β-腎上腺素受體阻斷藥的患者應慎用。
2. 與華法林合用可使凝血酶原時間(PT)顯著增加，可能的機制為本品降低了華法林的清除率。合用時應監測患者的PT，并相應的調整華法林的劑量。
3. 本品可降低茶堿的清除率，使茶堿血藥濃度升高約1倍，導致與茶堿有關的不良反應（如惡心、嘔吐、心悸、癲癇）發生率增加。合用時應將茶堿的劑量減少約1/2，正在服用本品的患者開始茶堿治療時，應根據茶堿的血藥濃度確定給藥劑量，且在用藥過程中監測茶堿的血藥濃度。
4. 本品可降低特非那定的清除率，增加特非那定心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉型室上性心動過速、心臟停搏），應避免合用。
5. 與阿司咪唑合用，可能使阿司咪唑的血藥濃度升高和心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉型室上性心動過速、心臟停搏）增加。其可能機制為抑制細胞色素P450介導的阿司咪唑代謝，應避免合用。
6. 與皮莫齊特合用可抑制CYP3A介導的皮莫齊特代謝，使后者的血藥濃度升高，增加心臟毒性（QT間期延長、尖端扭轉型室上性心動過速、心臟停搏），應避免合用。
7. 與麥角衍生物合用可抑制CYP3A介導的麥角代謝，使后者的血藥濃度升高，增加毒性反應（惡心、嘔吐、血管痙攣性缺血），應禁止合用。
8. 與蔡普生合用，可見后者血藥濃度升高16%，而其他藥動學參數無明顯變化。
9. 本品與地高辛、磺胺吡啶、苯妥英、磷苯妥英、單劑潑尼松、單劑潑尼松龍合用時無明顯相互作用。
【制備】[2]
以2 -乙酸基苯并噻吩為起始原料，經肟化、還原及縮合3步反應合成了目標化合物齊留通(4) ，此合成反應條件溫和，操作簡便，并且提高了效率。其純度經HPLC測定可達99%以上，反應方程式如下：
【主要參考資料】
[1] 王恒峰. 抗哮喘新藥——齊留通[J]. 齊魯藥事, 2006, 25(11): 702-702.
[2] 汪仁蕓, 陳震, 劉玉玲. 抗哮喘新藥齊留通的合成[J]. 中國新藥雜志, 2004, 13(12): 1133-1134.
[3] 唐俏欣, 許俊鵬, 潘超, 等. LC-MS/MS 法測定大鼠血漿中齊留通的含量及其藥動學研究[J]. 中國新藥雜志, 2017, 26(9): 1042-1046.
[4] 楊大明 主編.臨床用藥速查手冊.南京：江蘇科學技術出版社.2005.
[5] https://db.yaozh.com/clinicaldrug/3143.html
[6] 陸鳳翔，楊玉 主編.臨床實用藥物手冊.南京：江蘇科學技術出版社.2008.