111470-99-6 / 苯磺酸氨氯地平的制備方法

背景及概述^[1]

苯磺酸氨氯地平，國(guó)內(nèi)商品名絡(luò)活喜，其化學(xué)名3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲 基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氫-6- 甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽，是輝瑞公司20世紀(jì)80 年代研制的第三代1,4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，用于心血管疾病如高血壓、心絞痛和充血性心臟停搏，該藥是美國(guó)FDA心腎顧問委員會(huì)一致推薦的用于治療高血壓的藥物。

制備^[1][4]

報(bào)道一、

燒瓶中加入300ml二氯甲烷，50g鄰苯二甲酰基氨氯地平，216g甲胺溶液，控溫25℃攪拌 至反應(yīng)4h，分層，水洗滌兩次，25℃下加入14g苯磺酸的二氯甲烷溶液，攪拌，蒸除二氯甲烷， 加入水?dāng)嚢杞Y(jié)晶，過濾干燥得48g白色苯磺酸氨氯地平，產(chǎn)品純度99.8%。

報(bào)道二、

步驟一，N-(2-羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺的制備：

在反應(yīng)罐中，投入133kg甲苯，在攪拌條件下加入40kg苯酐，升溫至60℃，滴加16.4kg乙 醇胺，加完后升溫到110℃，回流脫水12小時(shí)以上，降溫至15℃，離心過濾,用甲苯洗滌濾渣， 甩干，干燥，在65℃、真空度為-0.1MPa的條件下干燥，降溫至常溫，出料，得到51kg的N-(2- 羥乙基)-鄰苯二甲酰亞胺，收率99％，純度98.5％；

步驟二，4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制備：

在反應(yīng)罐中，投入350kg甲苯，攪拌升溫，蒸餾甲苯，待分水器中液體充滿后，保持回流 分水60分鐘，取樣測(cè)定分水，當(dāng)回流液含水率≤0.2％，改回流為蒸餾，蒸餾出甲苯，攪拌下 降溫，待罐內(nèi)溫度降至45℃時(shí)，給反應(yīng)罐充氮，繼續(xù)降溫至-5℃，攪拌下加入40kg的N-(2-羥 乙基)-鄰苯二甲酰亞胺，接著加入20kg氫化鈉，加畢，蓋緊罐蓋，在-5℃條件下攪拌，在計(jì)量 罐中抽入38.4kg 4-氯乙酰乙酸乙酯、45kg甲苯并混合均勻，在-5℃條件下向反應(yīng)罐中滴加 4-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加時(shí)間控制在4小時(shí)，加畢，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時(shí)，緩慢升 溫，使反應(yīng)液溫度在5小時(shí)內(nèi)緩慢升至32℃，反應(yīng)時(shí)間12小時(shí)以上，升溫至45℃繼續(xù)保溫1小 時(shí)，直至反應(yīng)完全，降溫，控制內(nèi)溫25℃，加61kg冰醋酸，加畢，繼續(xù)攪拌60分鐘使反應(yīng)液中 物料攪拌均勻，內(nèi)溫控制在25℃，加水，靜置，將水層分出裝桶，將甲苯層轉(zhuǎn)入水洗罐，將水 層轉(zhuǎn)入反應(yīng)罐中，給水洗罐中加入100kg質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％的鹽水，攪拌，靜置，分去水層，得 4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；

步驟三，2-(2-氯卞撐)-4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制備：

在反應(yīng)罐中，投入4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在70℃ 以下減壓蒸餾，使分水器充滿，然后繼續(xù)減壓回流，直至回流液中含水率≤0.2％，降溫至25 ℃,加入27kg 2-氯苯甲醛，維持內(nèi)溫25℃，加入1.5kg六氫吡啶，攪拌30分鐘，在65℃、- 0.07Mpa條件下減壓回流分水12小時(shí)以上，降溫至25℃，加入120kg水，攪拌，靜置30分鐘，分 層，下層水層回收處理，上層即為2-(2-氯卞撐)-4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸 乙酯的甲苯溶液；

步驟四，鄰苯二甲酰基氨氯地平粗品的制備：

在反應(yīng)罐中，投入2-(2-氯卞撐)-4-[(2-鄰苯二甲酰亞胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲 苯溶液，在65℃以下減壓蒸餾，回收甲苯，加入56kg正己烷，攪拌25分鐘，降溫至25℃，靜置 15分鐘，抽出正己烷洗液，在25℃條件下減壓蒸餾除去殘留的正己烷，加入240kg冰醋酸，攪 拌使物料溶解，加入64kg 3-氨基巴豆酸甲酯，維持內(nèi)溫25℃，攪拌反應(yīng)65小時(shí)以上，離心過 濾，用50kg冰醋酸洗滌濾渣，甩干，在60℃條件下干燥至干燥失重≤5％，降溫至常溫，出料， 得鄰苯二甲酰氨氯地平粗品，收率63.8％，純度98.5％；

步驟五，鄰苯二甲酰基氨氯地平的提純：

在反應(yīng)罐中，加入245kg甲醇，攪拌升溫至67℃，加入72kg鄰苯二甲酰氨氯地平粗品，回 流4小時(shí)，降溫至30℃，攪拌3小時(shí)，離心過濾，用60kg甲醇洗滌濾渣，甩干，在65℃條件下干 燥8小時(shí)以上，降溫至常溫，出料，得鄰苯二甲酰氨氯地平，收率89.9％，純度99.0％；

步驟六，氨氯地平的制備：

向反應(yīng)釜中加入290kg甲胺溶液，攪拌下加入59kg鄰苯二甲酰基氨氯地平，維持溫度25 ℃攪拌20小時(shí)以上，降溫至20℃，過濾，用飲用水洗滌濾渣直至出水pH≤10，再用純化水淋 洗濾渣，濾干，在60℃條件下干燥，直至水分≤1.5％，降溫至常溫，出料，得到氨氯地平，收 率91.6％，純度99.0％；

步驟七，苯磺酸氨氯地平粗品的制備：

將25kg苯磺酸、175kg純化水加入苯磺酸溶解釜中，攪拌溶解后再加入1kg活性炭，在30 ℃條件下攪拌脫色，過濾，得到苯磺酸溶液，將40kg氨氯地平、250kg純化水加入反應(yīng)釜中攪 拌，攪拌下，維持反應(yīng)釜內(nèi)溫30℃，滴加苯磺酸溶液，加畢，在30℃條件下繼續(xù)攪拌，過濾，用 純化水洗滌直至出水pH≥3，在75℃條件下干燥，直至干燥失重≤3.5％出料，得到苯磺酸氨 氯地平粗品，收率101.0％，純度99.1％；

步驟八，苯磺酸氨氯地平的制備：

向溶解釜中加入260kg甲醇，攪拌下加入44.3kg苯磺酸氨氯地平粗品，升溫至55℃，保 溫30分鐘使其溶解完全，過濾，用50kg甲醇洗滌溶解釜及過濾器，濾液及洗滌液進(jìn)入結(jié)晶 釜，開動(dòng)結(jié)晶釜攪拌，減壓濃縮，回收甲醇，加入270kg乙酸乙酯，進(jìn)行共沸蒸餾，當(dāng)結(jié)晶釜內(nèi) 溫度上升到65℃以上時(shí)停止蒸餾，先降溫至30℃，保溫3小時(shí)，再降溫至內(nèi)溫5℃攪拌3小時(shí)， 離心過濾，濾渣用60kg乙酸乙酯洗滌，甩干，在75℃條件下干燥，直至干燥失重≤0.5％，出 料，得白色苯磺酸氨氯地平，收率91％，純度99.5％。

精制方法^[2]

向四口瓶中加入100g苯磺酸氨氯地平，0.3gEDTA二鈉，260g甲醇，6g無水乙醇，緩 慢升溫至55℃，攪拌溶解30分鐘。在55-57℃條件下緩慢滴加340g異丙醇。緩慢降溫5℃，保溫至5±1℃結(jié)晶4小時(shí)。過濾，用甲醇洗滌，在55-60℃干燥，得苯磺酸氨氯地平精品91.4g，收率為91.4％， 目標(biāo)產(chǎn)物純度為99.8％。

提取方法^[3]

1、取苯磺酸氨氯地平制劑樣品200片，研細(xì)；

2、加乙醚，超聲5分鐘后過濾；

3、濾液用水萃取；

4、乙醚層蒸干；

5、殘?jiān)帽亟Y(jié)晶，過濾；

6、濾渣用硅膠作干燥劑，減壓干燥24小時(shí)，即得。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201710648291.9 一種一鍋法制備苯磺酸氨氯地平

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201810385426.1 一種苯磺酸氨氯地平的精制方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201210333640.5 一種苯磺酸氨氯地平提取方法

[4] [中國(guó)發(fā)明] CN201810212857.8 一種苯磺酸氨氯地平的合成工藝