111974-72-2 / 富馬酸喹硫平的制備方法

背景及概述^[1]

富馬酸喹硫平是新一代非典型性精神病藥，由英國Zeneca公司于1997 年11月首次在英國上市，臨床作為精神分裂癥的一線藥物。富馬酸喹硫平 的化學名為11-[4-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b，f][1，4]硫氮雜 卓半富馬酸鹽，由喹硫平與富馬酸成鹽制得。

制備^[1-2]

報道一、

向反應瓶中加入二苯并[b，f][1，4]硫氮雜卓-11-(10H)酮227.3g(1mol)， 甲苯380ml，加入30％的碳酸鈉溶液392.2g(1.11mol)，降溫至0℃，滴加 109.8g(0.37mol)三光氣溶于150ml甲苯的溶液，滴加時間約45分鐘。 加完后于0℃保溫1小時，再緩慢升溫至20～30℃并保溫2小時，反應結 束前通入氮氣5～10分鐘，尾氣進入吸收池。分去水層，甲苯層加10％的 稀鹽酸洗滌兩次，再用水洗滌兩次，取甲苯層加無水硫酸鈉干燥，濾除干 燥劑得到氯化產物的甲苯溶液，直接進入下步縮合反應中。

向上步含氯化產物的甲苯溶液中分三次加入200g(1.15mol)1-(2-羥乙 氧基)乙基哌嗪(每次加入80g、80g、40g)和138.2g(1.0mol)固體碳酸 鉀(每次加入55.3g、55.3g、27.6g)，每次投料后加熱回流8小時，共回流 反應24小時。反應結束后降至室溫，加400ml水攪拌使固體溶解，分去水 層，甲苯層加水洗滌兩次后加無水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑，減壓蒸干甲 苯溶劑得到喹硫平油狀物316.8g。

向316.8g(0.826mol)喹硫平油狀物中加入800ml無水乙醇，攪拌溶解 后，加入58g(0.5mol)的富馬酸，加熱回流1小時后，降溫析晶，抽濾， 干燥后得到半富馬酸喹硫平362.8g。含量：99.2％(HPLC)，總收率為81.2 ％。

報道二、

(1)將113g異丙醇和25ml水加入1號三口瓶中，攪拌下加入50g巰基水楊酸及51.1g鄰氯硝基苯，用氮氣置換，體系為渾濁液，再加入由32.43g氫氧化鈉和33.1g水配制的溶液和61g水；回流反應10-12h，TLC檢測巰基水楊酸反應完畢后降溫至20-30℃，用濃鹽酸調節PH＜1，攪拌析晶1h，抽濾，用水和甲苯分別洗滌2次，55℃減壓烘干得80.3g 2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸(即式(I)化合物)，摩爾收率90％，純度98.5％。

(2)將10.0g 2-(2-硝基苯巰基)苯甲酸，80g二氯甲烷加入2號三口瓶中，滴加8.3g二氯亞砜，保溫40℃反應4-5h，旋干，油狀物用50g二氯甲烷稀釋，將7.6g N-[2-(2-羥乙氧基)乙基]哌嗪，9.2g三乙胺，50.0g二氯甲烷加入3號三口瓶中攪拌降溫至0-5℃，向該體系滴加上述二氯甲烷稀釋液，保溫0-5℃反應3-4h分層，分別用10％碳酸鈉和水洗滌有機層，旋干得13.63g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，摩爾收率87％，純度98.6％。

(3)將10g哌嗪縮合物(即式(II)化合物)，150ml甲酸升溫至85-90℃，加入12.94g鐵粉，保溫反應4-6h，TLC檢測原料反應完全后過濾抽干旋干甲酸，加入50g二氯甲烷和50g水，用碳酸氫鈉溶液調節pH至9，分層，水相每次用20g二氯甲烷萃取3次，合并有機層，旋干得8.2g喹硫平，摩爾收率92.0％，純度99.8％。

(4)將8.0g喹硫平與1.2g富馬酸在20g甲醇中成鹽，烘干得8.47g半富馬酸喹硫平成品，摩爾收率92.0％，純度99.5％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN200910101785.0 一種富馬酸喹硫平的制備工藝

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201610626589.5 一種半富馬酸喹硫平的合成工藝