112022-83-0 / (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷的合成方法

背景及概述^[1]

CBS-噁唑硼烷催化劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷是不對稱還原反應中重要的手性催化劑，廣泛應用于不對稱合成領域中極重要的手性配體與手性中間體以及生物活性物質和天然物質的合成，具有巨大的市場潛力。1981年首先報道了化學計量的手性胺醇和硼烷四氫呋喃復合物的混合物能將前手性酮以高對映選擇性、高收率轉化為手性仲醇，產物構型明確：(S)-胺醇和硼烷四氫呋喃復合物還原酮得到（R）-仲醇，(R)-胺醇和硼烷四氫呋喃復合物還原酮得到（S）-仲醇。幾年后報道了（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化劑及其制備方法。該催化劑的優點是（1）容易制備；（2）對空氣和水相對較穩定；（3）反應時間短；（4）立體選擇性高；（5）收率高；（6）易于回收；（7）易于預測產物絕對構型。目前，該類催化劑廣泛應用于前手性酮的不對稱還原反應，制備手性α-羥基酸、α-氨基酸、C2對稱二茂鐵二醇、炔丙基乙醇、前列腺素E1、dysidiolide、岡田酸、氟西汀等。

制備^[2]

(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷的合成：

第一步：在反應瓶內，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷卻至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反應完畢后，蒸干反應液，加入650mL甲苯后，過濾掉反應過程中產生三乙胺鹽酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應；

第二步：將上述第一步產物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入2M苯基氯化鎂(1.1L，2.2mol)，反應結束后，加入15%鹽酸水溶液調PH=1-2，過濾生成的類白色固體，加入15%氫氧化鈉調PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，蒸餾有機層，650mL正庚烷打漿，過濾得到200g白色晶狀固體S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；

第三步：將上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反應溫度-10℃至0℃，緩慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反應結束后，蒸干反應液，加入820mL甲苯過濾掉反應生成三乙胺氫溴酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應；

第四步：將上述第三步產物加入二乙氧基甲烷中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入3.0M甲基鋰(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反應結束加入醋酸中和后，將溶劑蒸餾至干，加入840mL正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約40-50mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液惰性氣體保護下降溫至-10℃至0℃，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到169g產品(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，四步總收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

主要參考資料

[1]CN201710815956.0一種季戊四醇固載的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制備方法及應用

[2] CN201610010971.3一種手性CBS催化劑的制備方法