112665-43-7/塞曲司特的制備方法

背景及概述^【1】

塞曲司特(Seratrodast)是一種口服有效的非前列腺素類(lèi)血栓烷A₂／前列腺素H2(TXA₂／PGH₂) 受體阻斷劑，抑制由PGH₂類(lèi)似物、白三烯D₄(LTD₄)和血小板激活因子(PAF)導(dǎo)致的過(guò)敏性哮喘。塞曲司特不僅能抑制速發(fā)型氣管反應(yīng)，而且能抑制遲發(fā)型氣管反應(yīng)以及氣管的反應(yīng)性亢進(jìn)．由let本武田公司開(kāi)發(fā)，于1995年在日本上市，在我國(guó)為二類(lèi)新藥。

藥效學(xué)研究

塞曲司特對(duì)豚鼠吸入抗原引起的速發(fā)型和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(氣管阻力增加，高反應(yīng)性)，對(duì)Ig(lgE介導(dǎo)的豚鼠支氣管收縮，對(duì)各種化物質(zhì)包括PGD2．LTD4，PAF引起的豚鼠氣管收縮以及劃蟲(chóng)自然致敏的雜交犬岡吸入抗原引起的氣管高度應(yīng)性均具有顯著的抑制作用。新近的研究表明，塞曲司特除拮抗TXA2受體外，還通過(guò)抑制支氣管組織中趨化吲子的表達(dá)，減少炎性細(xì)胞劉氣道的浸潤(rùn)。

毒理研究

1.急性毒性試驗(yàn)

塞曲司特對(duì)雄性和雌性小鼠灌胃，LD50分別為1650mg·k^-1和1521 mg·k^-1。對(duì)雄性和雌性小鼠腹腔注射，LD50分別為1360 mg·k^-1和l100 mg·k^-1、對(duì)大鼠和大鼠皮下注射，LD50均大于5000 mg·k^-1，對(duì)雄性和雌性人鼠灌胃，LD50分別為3750-5000 mg·k^-1·和5000 mg·k^-1。對(duì)雄性和雌性大鼠腹腔注射，LD50分別為l770 mg·k^-1和1350 mg·k^-1

2.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)

塞曲司特對(duì)大鼠52周給藥的無(wú)毒劑量為10 mg·k^-1對(duì)Beagle狗52周給藥的無(wú)毒劑量為30 mg·k^-1 。

3.致突變和生殖毒性試驗(yàn)

雌夫鼠口服塞曲司特30 mg·k^-1，時(shí)親代無(wú)副作用，口服100 mg·k^-1，對(duì)親代的生殖能力，胎鼠的形成和乳鼠的發(fā)育也無(wú)影響。雌兔口服塞曲司特30 mg·k^-1未發(fā)現(xiàn)對(duì)親代有異?，F(xiàn)象，劑量高達(dá)100 mg·k^-1也無(wú)致死胎和畸胎作用。

藥代動(dòng)力學(xué)和代謝研究

塞曲司特口服后主要從小腸經(jīng)門(mén)靜脈吸收．任肝臟中代謝，大鼠、狗、猴的上要代謝物為庚酸8位氧化物，側(cè)鏈苯環(huán)上的羥基化產(chǎn)物以及苯醌環(huán)上甲基的羥基化產(chǎn)物，凡鼠和殉通過(guò)膽汁從糞便排泄，豚鼠和猴從尿排泄大鼠72 h糞便中排泄率為97 %，；狗為90％：豚鼠96 h尿中排泄率為60％；猴168 h尿中排泄率為48％。

臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究

試驗(yàn)采用了隨機(jī)、雙內(nèi)對(duì)照和平行設(shè)計(jì)。183例病人隨機(jī)服用空白對(duì)照組、

80 mg·d^-1或120 mg·d^-1塞曲司特周。用群體法對(duì)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)模型進(jìn)行研究，經(jīng)計(jì)算．該藥的血藥濃度一時(shí)問(wèn)過(guò)程符合零級(jí)吸收，級(jí)消除的二礙竄模型，無(wú)論單劑量給藥還是多次劑量連續(xù)8周給藥，該藥均呈線勝藥動(dòng)學(xué)特征。以群體法計(jì)算的口眼清除率和表觀分布容積分別為85 mg·h^-1和433 mg·h^-1。所有的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(包括口服中央室清除率、中央室和外周分加容積、清除率等)的計(jì)算誤差均不大10%，并證明這些參數(shù)與體重相關(guān)，殘差的變異系數(shù)為30%，經(jīng)試驗(yàn)汁算的在男性受試者的幾服清除率數(shù)值與過(guò)去健康男性受試者的計(jì)箅值-致。與基礎(chǔ)值相比．120mg·d^-1劑量所引起的每秒呼氣量的增加與蟣液濃度早直線關(guān)系。效應(yīng)的個(gè)體差異主要受用藥前病情的影響，F(xiàn)EV₁值越小(如嚴(yán)市肺梗阻等)．濃度．效應(yīng)直線的斜率就越大，F(xiàn)EV₁的增加量也越大。

制備方法^【2】

塞曲司特的合成方法有以下兩種：(1)7-羥基-7-苯基庚酸路線，即以三甲基氫醌和7-羥基-7-苯基庚酸為原料，經(jīng)縮合、氧化兩步反應(yīng)合成塞曲司特，其中7-羥基-7-苯基庚酸由庚二酸單乙酯經(jīng)過(guò)酰氯化、傅一克反應(yīng)、還原以及水解反應(yīng)得到；或者通過(guò) 2-苯甲?；h(huán)己酮水解及還原后制得；(2)7-苯基-6-庚烯酸路線，即以三甲基氫醌和7-苯基-6-庚烯酸為原料反應(yīng)生成塞曲司特產(chǎn)品，其中7-苯基-6-庚烯酸可以通過(guò)三苯基膦衍生物與苯甲醛反應(yīng)得到。

下面選擇7-羥基-7-苯基庚酸路線合成塞曲司特，即以庚二酸單乙酯為原料，與氯化亞砜發(fā)生酰氯 化反應(yīng)后，與苯通過(guò)傅一克反應(yīng)結(jié)合，然后先水解，再 還原。與文獻(xiàn)報(bào)道的先還原后水解相比，改進(jìn)后的工藝操作簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化．水解所得7-羰基-7-苯基庚酸為白色固體，可經(jīng)重結(jié)晶提純，而還原后得到的7-羥基-7-苯基庚酸油狀物則無(wú)需提純，可以直接進(jìn)行下步反應(yīng)．兩步反應(yīng)收率與文獻(xiàn)相比提高了11．5％．通過(guò)分析各步反應(yīng)的工藝參數(shù)對(duì)收率的影響，評(píng)估選擇了較佳的工藝參數(shù)組合，并對(duì)7-羥基-7-苯基庚酸的合成做了正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，5步反應(yīng) 總收率為22．7％．反應(yīng)原理為：

1、6-酰氯基-己酸乙酯(1)的合成

室溫下,將氯化亞砜39.3 mL(0.33 mol)滴加到庚二酸單乙酯28.2 g(0.15 mol)的二氯甲烷50 mL溶液中,50℃反應(yīng)2 h.減壓蒸餾,收集90～ 91℃ /133.3 Pa餾分,得產(chǎn)品(1)28.5 g.收率為92.0%。

2、7-羰基-7-苯基庚酸乙酯(2)的合成

將(1)21 g(0.1 mol)于5℃滴加到三氯化鋁27g(0.2 mol)和苯40 mL的懸浮液中,80℃反應(yīng)2 h。冷卻至室溫后,倒入含濃鹽酸的碎冰中,乙酸乙酯提取,飽和食鹽水洗,蒸除溶劑.將殘留物溶于乙醇,加濃硫酸,于80℃攪拌2 h.冷卻至室溫,加入碳酸氫鈉溶液,減壓蒸除乙醇,乙酸乙酯提取,飽和食鹽水洗,干燥,過(guò)濾,有機(jī)相減壓蒸餾,在133.3 Pa和148～ 151℃收集餾分,得(2)15.8 g.收率為57.7%(HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù):97.92%). IR(KBr)ν:2 970/cm,2 937/cm,1 729/cm,1 683/cm,1 597/cm,1448/cm。

3、7-羰基-7-苯基庚酸(3)的合成

將(2)5.9 g(0.024 mol)溶于30%氫氧化鉀溶液12 mL中,70℃反應(yīng)3 h,冷卻,加鹽酸調(diào)pH值至強(qiáng)酸性,冷卻后析出白色固體,過(guò)濾,水洗,得(3)4.7 g,收率89.0%(HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù):98.69%),熔點(diǎn)78～ 81 ℃(文獻(xiàn)[1]:82～ 83 ℃). IR(KBr)ν:3102/cm,2 937/cm,2 871/cm,1 719/cm,1 677/cm.

4、7-羥基-7-苯基庚酸(4)的合成

碳酸鉀31.3 g(0.227 mol)溶于水360 mL中,加入(3)50.0 g(0.227 mol),攪拌0.5 h后,分次加入KBH414.7 g(0.27 mol),回流6 h.冷卻至室溫后,調(diào)pH至酸性,二氯甲烷提取,水洗及飽和食鹽水洗,干燥,濃縮,得47.5 g油狀物(4),收率:94.1%(HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù):93.02%). IR(KBr)ν:3 378/cm,2 934/cm,2 860/cm,1 704/cm,1 600/cm,1453/cm。

5、塞曲司特(5)的合成

將(4)25.0 g(0.112 mol)與三甲基氫醌17.1 g(0.112 mol)、無(wú)水THF130 mL混合,加熱至回流,滴入三氟化硼 乙醚溶液(100%,19.0 g,0.134mol),回流5 h.冷卻至室溫后,加入FeCl3水溶液8 mL(60.9 g,2 mol/L),反應(yīng)1 h.減壓蒸除THF,剩余物以乙酸乙酯提取,水洗,干燥,濃縮,得塞曲司特粗品29.6 g.經(jīng)甲醇重結(jié)晶后得橙黃色晶體20. 3 g,收率51. 1%(HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù):99.01%),m.p.:125～ 127℃。

主要參考文獻(xiàn)

[1]姚志藝,王正勇,張奕華- 《中國(guó)藥師》2001年6期

[2]袁哲東,王強(qiáng),俞雄,張秀平,YUAN Zhe-Dong,WANG Qiang,YU Xiong,ZHANG Xiu-Ping- 《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》2006年4期