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目的: 對比分析首劑負荷劑量及常規劑量伊班膦酸鈉( ibandronate) 治療肺癌轉移性骨痛的療效和安全性。
結論: 伊班膦酸鈉首劑負荷劑量給藥止痛起效快，維持時間長，無嚴重毒副作用，耐受性良好，可明顯改善患者轉移性骨痛， 提高生活質量， 是非小細胞肺癌轉移性骨痛治療的一個新選擇。
1． 1 臨床資料
入選標準: ①所有患者均經病理學或細胞學確診為非小細胞肺癌; ②經 X 線、 CT、 MＲI 及 ECT 證實有骨轉移， 并同時伴有相應部位中度或以上骨疼痛; ③既往化療、 放療、 生物靶向治療、 雙膦酸鹽類藥物等停止 3 周以上; ④血常規、 肝功能、 腎功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 、 血鈣及心電圖檢查均
無明顯異常; ⑤年齡 ＞ 18 歲; ⑥KPS ＞ 30 分， 預計生存期 ＞ 3個月; ⑦均初次接受伊班膦酸鈉治療，并簽署知情同意書。按此標準收集 2008 年 1 月 － 2013 年 1 月在我院治療的非小細胞肺癌患者 40 例， 其中男性 21 例， 女性 19 例， 年齡25 － 78 歲，中位年齡 47 歲。隨機分為 A 組( 首劑負荷劑量組) 和 B 組( 首劑常規劑量組) 各 20 例， 兩組患者在性別、 年齡、 骨轉移灶個數、 KPS 評分、 疼痛評分等方面無統計學差異( P ＞ 0． 05) ，具有可比性。
1． 2 治療方法
A 組: 首劑給予負荷劑量， 即伊班膦酸鈉 6mg + 0． 9% 氯化鈉 100ml 靜滴 15min 以上， 每天 1 次， 連用 3 天， 以后每 4周重復給予 1 次維持劑量 6mg。B 組: 首劑給予常規劑量，即第 1 天 給 予 伊 班 膦 酸 鈉 6mg + 0． 9% 氯 化 鈉 100ml 靜 滴15min 以上，第 2 天及第 3 天只給予 0． 9% 氯化鈉 100ml 靜滴15min 以上作為對照，以后劑量及用法同 A 組。4 周為 1 周期，兩組均用藥至少 3 周期， 無患者退出， 部分患者用藥 6 周期。兩組患者治療期間同時使用止痛藥曲馬多緩釋片( 奇曼丁) 100mg 一天兩次。
1． 3 觀察指標和療效評價標準
1． 3． 1 疼痛評分 疼痛程度采用數字評估法( NＲS) 評價，0分為不痛，1 － 3 分為輕度疼痛，4 － 6 分為中度疼痛，7 － 10 分為重度疼痛。治療前， A 組患者疼痛評分為( 5． 31 ± 2． 13)分，B 組為( 5． 45 ± 1． 69) 分，差異無統計學意義( P ＞ 0． 05) 。
1． 3． 2 療效評價標準 顯效: 疼痛分級標準下降 2 級者; 有效: 疼痛分級標準下降 1 級者; 無效: 疼痛分級標準無下降或上升者。止痛總有效率( % ) = ( 顯效例數 + 有效例數) /該組治療總例數 × 100% 。
1． 3． 3 生活質量評分采用卡氏評分( KPS) 標準進行評價。
1． 3． 4 不良反應評價按照 WHO 標準進行評價，在治療過程中密切觀察藥物的不良反應， 并于治療前后監測血常規、肝功能、 腎功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 、 電解質等。
1． 4 統計學方法
應用 SPSS 19． 0 軟件進行數據統計分析， 計量資料以 x 珋± s 表示，止痛起效時間及維持時間比較采用 t 檢驗， 總有效率比較采用 χ2 檢驗，安全性評價采用秩和檢驗。以 P ＜ 0． 05為差異有統計學意義。
2． 1 療效對比分析
兩組止痛起效時間比較， A 組止痛起效更快， 差異有統計學意義( P = 0． 028) 。兩組止痛療效維持時間比較， A 組維持時間更長，差異有統計學意義( P = 0． 002) 。用藥 3 個周期后總有效率比較: A 組顯效 7 例， 有效 10例，無效 3 例，總有效率為 85% ; B 組顯效 4 例， 有效 7 例， 無效 9 例， 總 有 效 率 為 55 % ; 兩 組 間 差 異 有 統 計 學 意 義( P= 0． 038) ，見表 1。
2． 2 安全性評價
A 組和 B 組不良反應主要表現為發熱( 45% VS 40% ) 、肌痛( 30% VS 28% ) 、 惡心( 20% VS 18% ) 、 頭痛( 10% VS 8%) 、 低血鈣( 9% VS 5%) 等，差異無統計學意義( P = 0． 068) ，多為輕、 中度，經對癥處理后能緩解。經監測腎功能( 如尿素氮、 尿酸、 肌酐等) 及尿常規， 發現兩組患者均未出現明顯腎臟毒性。
骨轉移是晚期非小細胞肺癌的常見并發癥， 部位多見于脊椎、 肋骨、 髂骨等， 以溶骨性破壞為主。骨轉移發生后， 腫瘤細胞不僅在轉移處直接浸潤、 破壞骨的礦物質基質， 而且分泌破骨細胞刺激因子， 使破骨細胞活性增強， 使骨溶解發生進行性破壞，加之腫瘤細胞所產生的前列腺素物質刺激末梢神經，從而引起病灶部位疼痛加重， 活動障礙， 生活質量下降，生存期縮短，甚至造成患者死亡， 因此有效控制骨痛是骨轉移患者治療的關鍵［ 3］ 。目前，治療惡性腫瘤骨轉移的方法很多， 如放療、 化療、 放射性核素治療、 麻醉性鎮痛劑治療及姑息性手術治療等， 療效均不甚滿意， 且臨床上存在一定的局限性［ 4］ 。
雙膦酸鹽類藥物為近 30 年發展起來的廣泛應用于骨更新代謝異常加快、 惡性腫瘤骨轉移、 骨異位鈣化、 骨質疏松癥等的治療及預防的一類藥物［ 5 － 6］ ， 是目前抗骨轉移的標準治療方法，作為破骨細胞的強效抑制劑， 能明顯抑制破骨細胞介導的溶骨性骨破壞， 并能通過增加對骨的礦化作用， 高效修復溶骨灶， 防止新轉移灶的發生［ 7］ 。其發展已歷經三代，早期第一、 二代雙膦酸鹽藥物可有效緩解骨痛， 但嚴重潛在的腎臟毒副作用限制了其臨床應用， 伊班膦酸鈉是第三代含氮雙膦酸鹽，為將第 2 代產品氨基中的氫以飽和鏈咪唑環取代的物，其抑制骨質吸收的能力是第 2 代的 50 － 100倍，且具有良好的臨床安全性［ 8］ 。在體內， 伊班膦酸鈉主要通過直接改變破骨細胞的形態， 誘導破骨細胞凋亡， 抑制破骨細胞介導的細胞因子， 阻斷多種因素導致的骨吸收增加，最終阻礙對骨骼的破壞［ 9 － 10］ 。
Mancini 等［ 11］ 研究評價了負荷劑量伊班膦酸鈉治療惡性腫瘤轉移性骨痛的療效， 每日靜脈滴注伊班膦酸鈉 4mg，連用4 天， 之后每 4 周滴注 1 次 4mg維持劑量， 共持續 20周。研究結果顯示負荷劑量的伊班膦酸鈉可以在 2 天內迅速緩解骨痛癥狀，并長期有效令疼痛緩解保持在基線水平以下達 2 年以上，明顯地提高了患者的生活質量， 且不良反應特別是腎臟毒性低微。國內關素梅等［ 12］ 也 有 類 似 的 報 道 ，結果 顯 示 止 痛 總 有 效率達 75． 7% ，平均緩解時間為( 4． 2 ±0． 9) 天，治療后疼痛評分改善， 生存質量提高， 其中有 15 例治療后嗎啡用量減少 40 － 100mg。本研究采用每日靜脈滴注伊班膦酸鈉 6mg， 連用 3 天的首劑負荷劑量， 與首劑常規劑量進行對比分析發現， 本方案能顯著減輕骨痛， 止痛起效快，維持時間長，明顯高于常規劑量的有效率， 且并未增加不良反應特別是腎毒性的發生率。
綜上所述，伊班膦酸鈉是新一代高效、 低毒、 臨床應用安全的雙膦酸鹽。使用負荷劑量的伊班膦酸鈉可以快速緩解疼痛，能維持穩定的治療效果， 并且不會引起腎臟的毒性反應，是治療晚期非小細胞肺癌轉移性骨痛的一個新選擇， 可結合常規止痛治療在臨床上推廣使用。
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