114715-39-8 / (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

背景及概述^[1]

3-氨基吡咯烷及其衍生物作為重要的精細(xì)化工中間體，被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域，具有良好的市場(chǎng)前景，具有光學(xué)活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是多種喹諾酮和頭孢的重要中間體，其中(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷作為第五代頭孢菌素類抗生素頭孢吡普一種重要中間體，具有良好的市場(chǎng)前景和經(jīng)濟(jì)效益。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

步驟A)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中加入7.8gK2CO3、100.00g水，室溫?cái)嚢枞芙夂蠹尤?.0gD-天冬氨酸，待天冬氨酸溶解后降溫至0℃，在0℃下緩慢滴加6.4gCBZ-Cl。加完攪拌10分鐘，逐漸升溫至20℃反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，終止反應(yīng)。反應(yīng)液用石油醚萃取3次，收集水層并用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入無(wú)水Na2SO4干燥，濾除Na2SO4，回收乙酸乙酯，得9.72g無(wú)色透明油狀物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步驟B)的具體制備步驟如下：

在100ml圓底燒瓶中加入34.0g無(wú)水甲醇并攪拌降溫到0℃，緩慢滴加7.57gSOCl2，滴完0℃保溫25分鐘。加入8.50g化合物Ⅱ，逐漸升溫至20℃，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成，停止反應(yīng)。減壓旋干溶劑，得到無(wú)色粘稠物，加入甲基叔丁基醚攪拌打漿，待全部分散后過(guò)濾，濾餅用少量甲基叔丁基醚淋洗，減壓干燥得白色固體化合物Ⅲ8.56g，含量94.83％，收率89.52％。

步驟C)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中加入112gTHF和8.0g化合物Ⅲ，攪拌溶解并降溫至0℃。分批緩慢加入1.28gLiAlH4，保溫反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完全。旋干溶劑，得到灰白色固體，加入20ml水?dāng)嚢枞芙猓⒂孟〉腘aOH溶液調(diào)節(jié)pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，并用適量無(wú)水Na2SO4干燥。濾除Na2SO4，減壓蒸發(fā)出乙酸乙酯，得白色固體化合物Ⅳ6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步驟D)的具體制備步驟如下

在250ml圓底燒瓶中將6.0g化合物Ⅳ攪拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加7.86gPBr3,然后0℃保溫反應(yīng)3小時(shí)，再升溫至20℃反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)速。將反應(yīng)物降溫到0℃后緩慢滴加20ml水淬滅剩余PBr3，然后分液分出有機(jī)層，水層用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)相，并用10ml5.0％NaHCO3溶液反洗一次，分出水層，有機(jī)層減壓蒸出溶劑，得到白色固體化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步驟E)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中將7.81g化合物Ⅴ攪拌溶于73gTHF和3.44g吡啶的混合溶劑中，攪拌下滴加2.35g芐胺，然后升溫到30℃反應(yīng)5小時(shí)，停止反應(yīng)。減壓蒸出溶劑，加入20ml水，攪拌均勻，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，減壓蒸出乙酸乙酯，得白色固體化合物Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步驟F)的具體制備步驟如下：

在100ml圓底燒瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，攪拌均勻，再加入16.1933％的HBr乙酸溶液，20℃反應(yīng)3小時(shí)后停止反應(yīng)。減壓蒸出溶劑，得淺黃色固體。加入125ml水?dāng)嚢枞芙猓芙獬吻搴笥?25ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水層，用5％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用適量無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，得白色固體化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇結(jié)晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％，收率87.88％。

報(bào)道二、

(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法，步驟如下：

(R、S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制攪拌轉(zhuǎn)速為450r/min的條件下邊攪拌邊加熱至75-90℃，加入D-DBTA(3.58g, 0.01mol)，在該溫度下反應(yīng)0.5h，然后在60℃保持1h，逐漸有沉淀生成，再冷卻至15℃左右，抽濾，濾餅溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，攪拌1h，抽濾，再次得到濾餅和濾液；

所得的濾餅用甲醇洗滌，干燥得1.5g(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷，拆分收率85.2%，[α]D20=-1.99°(neat)，(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷產(chǎn)品光學(xué)純度99.4 %；

所得的濾液濃縮后用堿調(diào)節(jié)調(diào)pH值為10，加入二氯甲烷20 mL，靜置分液，有機(jī)相干燥得1.4g(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷，收率79.5%，[α]D20=+1.98°(neat)，(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷產(chǎn)品光學(xué)純度99.0%。

報(bào)道三、

1、 制備(R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)

500mL燒瓶中，加入47.5g芐胺，通氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至35～55℃，慢慢加入50.0g (R)-1,4-二甲基磺酸基-2-(芐氧羰基-氨基)-丁烷(1)，加完后保持溫度20～60℃反應(yīng)4～48個(gè)小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)合格后，加入40mL甲醇和200mL水，攪拌2～4個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用200mL水?dāng)嚢柘礈?～4個(gè)小時(shí)，過(guò)濾，得 (R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品55.2g。

2、制備(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)

500mL燒瓶中，加入55.2g (R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品、44mL 濃鹽酸和23mL水，加熱至80～110℃反應(yīng)4～12個(gè)小時(shí)，GC檢測(cè)反應(yīng)合格后，降至室溫，加入90mL×3甲苯萃取除雜，分層，下層水層用30%的氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH=11～14，再加入140mL叔丁基甲基醚萃取，分層，下層水層再用40mL叔丁基甲基醚萃取，分層，合并有機(jī)相，減壓濃縮，得粗品，經(jīng)高真空蒸餾得純品 (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)16.6g，化學(xué)純度98.1%，收率74.1%。

1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.46-1.49 (m，1H)，2.16-2.19 (m，1H)，2.28-2.33 (m，1H)，2.42-2.46 (m，1H)，2.66-2.71 (m，2H)，3.46-3.50 (m，1H)，3.58-3.59(q，2H)，7.22-7.31 (m，5H)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN202010557257.2一種頭孢托羅中間體(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210037655.7 (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201010289098.9 光學(xué)活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一種通用制備方法