114736-25-3 / 米諾磷酸雜質3的制備

概述^[1]

米諾膦酸(Minodronate)，化學名為1?羥基?2?[(咪唑并[1，2?a]吡啶?3?基]亞乙基?1，1?二膦酸，是由日本山之內公司開發(fā)的新型雜環(huán)雙膦酸類化合物，用于治療由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高鈣血癥，其抑制骨吸收活性分別是英卡膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉和帕米膦酸二鈉的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折發(fā)生率方面有顯著獲益，同時在腸胃副作用方面有很大的減少，現(xiàn)在已確定為有效的抗骨質疏松的新藥物，預防骨折。該藥品的研制開發(fā)無疑將為臨床疾病患者提供一種更安全、有效、方便的治療藥物，上市后必將產生良好的社會效益和經濟效益。米諾磷酸雜質3是米諾膦酸合成過程中產生的雜質吧米諾膦酸的合成中間體，與對甲苯磺酸和2?氨基吡啶反應可制備2?(咪唑并[1，2?a]吡啶?3?基)乙酸乙酯。

制備^[1]

(E)?4，4?二甲氧基?2?丁烯酸乙酯（米諾磷酸雜質3）的制備：在四口瓶中加入120g2，2?甲氧基乙醛和4L環(huán)己烷，攪拌下加入900g無水碳酸鉀，攪拌1h。滴加500mL膦酰基乙酸三乙酯，反應6h。反應結束，向反應液中加入1.5L水，分液，有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得無色油狀液體，將油狀液體減壓蒸餾，得無色油狀物米諾磷酸雜質3150g，收率71％。

主要參考資料

[1] CN201010574507.X米諾膦酸的制備方法