115007-34-6 / 嗎替麥考酚酯的合成方法

背景及概述^[1]

嗎替麥考酚酯MPA是一種藥物，能特異性地抑制淋巴細胞嘌呤從頭合成途徑中次黃嘌呤核苷酸脫氫酸(1MPDH)的活性，因而具有強大的抑制淋巴細胞增殖的作用。尤其對EB病毒誘導的B淋巴細胞母細胞轉化抑制作用更強。但對其他快速分裂的細胞抑制作用較弱。巰基丙酸(MPA)能抑制人T淋巴細胞對有絲分裂增殖反應。抑制人B淋巴細胞對T細胞依賴和T細胞非依賴性抗原的增殖反應，抑制美洲商陸抗原誘導B細胞多克隆抗體的產生，抑制記憶B細胞參與的抗破傷風類毒素IgG抗體的產生。MPA對白細胞-內皮細胞間的相互作用也有影響，能使T細胞與內皮細胞間的黏附力下降，不能穿過內皮達到炎癥局部，因而具有潛在的浸潤阻斷活性。在動物模型中，MPA能明顯抑制Th2型細胞因子的表達，而對Th1型細胞因子的表達則不影響。

制備^[1-4]

報道一、

一種嗎替麥考酚酯的制備工藝，步驟一：使用二丁醚作為溶劑，在惰性氣體保護下，在恒沸除水的條件下以及惰性氣體保護的條件下，將2-羥乙基嗎啉與MPA完成下式反應，獲得麥考酚酯粗品；

步驟二：使用離子液體作為螯合劑，再進行脫色純化工序處理，再進行嗎替麥考酚酯引晶工序；

步驟三：引晶后，再進行混合溶劑結晶，從而得到了高純的嗎替麥考酚酯；

步驟四：在堿性條件下使用乙酸乙酯作為溶劑，來進行萃取去除嗎替麥考酚酯中的雜質。

本實施例中，優選的，步驟一中的下式反應的反應溫度控制在130℃，回流時間控制在12h。

本實施例中，優選的，步驟三中的結晶工序需要將溫度控制在40℃之間；步驟二中的離子液體螯合劑量為0.002mmol。

本實施例中，優選的，步驟四中的堿性條件為飽和碳酸氫鈉產生。

本實施例中，優選的，所述步驟三中的混合溶劑為丙醇和乙酸乙酯和丙醇的混合液體，且乙酸乙酯和丙醇的比例為1：4。

報道二、

氮氣保護下，麥考酚酸20克及40mL二丁醚混合，劇烈攪拌并升溫至60°C，加入10mL2?羥乙基嗎啉，恒沸除水條件下反應15h后，冷至室溫并加入100mL二氯甲烷。溶液用20mL稀氨水（質量百分比濃度為1%）洗滌2次、50mL的自來水洗滌2次，減壓蒸除有機溶劑。在氮氣保護下將殘留物溶解在丙醇/乙酸乙酯（150mL:30mL）的混合溶劑中（丙醇/乙酸乙酯=5:1），升溫50?60°C。隨后，將1?乙基?3?甲基咪唑氯鹽（9mg/1mmol/2mL熱蒸餾水）加入，當殘留物紫色消失后，趁熱過濾，固體用33mL丙醇/乙酸乙酯混合液（50?60℃）洗滌，合并濾液。

(1)緩慢冷卻至0?5°C，并攪拌1h。過濾晶體，并以40mL丙醇（0?5°C）洗滌，真空干燥，可得19.5克白色晶體（收率：實際產量/理論產量=19.5/27.06=72%），純度（HPLC:>99.9%）。

(2)加入嗎替麥考酚酯純品0.1克引晶，緩慢冷卻至0?5°C，并攪拌1h。過濾晶體，并以40mL丙醇（0?5°C）洗滌。真空干燥，可得20.8克白色晶體（收率：實際產量/理論產量=20.8/27.06=77%），純度（HPLC:>99%。

報道三、

在氮氣保護下，Ph3P（32.8g，125mmol，1.25eq）、嗎啉乙醇（13.1g，100mmol，1.0eq）溶于200ml二氯甲烷后，冷卻至0℃，控制溫度不超過5℃，在20-30min內加入DIAD（28.3g，140mmol，1.4eq）的二氯甲烷（40ml）溶液，加畢，黃色溶液繼續攪拌10min。再于0~5℃下加入麥考酚酸（33.6g，105mmol，1.05eq）的二氯甲烷（50ml）溶液，加畢，于室溫下攪拌4h。將反應液倒入200ml水中，攪拌5min，分液，有機相用120ml的1N鹽酸溶液萃取一次，鹽酸溶液接著用50ml乙酸乙酯洗一次，用飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8，有較多白色混濁析出，依次用80ml二氯甲烷、30ml二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得淡紫色油狀液體。

往淡紫色油狀液體中加入350ml無水乙醇，加熱回流溶解，稍冷，加入2g活性炭，繼續回流20min，趁熱過濾，濾液置于10℃左右析晶4h，抽濾，40ml無水乙醇洗，得白色粉末，嗎替麥考酚酯30.4g，收率70%。

報道四、

(1)將100g麥考酚酸加入500ml甲苯和二甲苯混合比例為1∶1混合溶劑中，升溫至100℃攪拌溶解，制得麥考酚酸混合溶液，

(2)將100ml2-嗎啉代乙醇溶解于200ml甲苯和二甲苯混合物比例為1∶1的混合溶劑中，制得2-嗎啉代乙醇混合溶液，2-嗎啉代乙醇混合溶液加入到步驟(1)所述麥考酚酸混合溶液中，得反應原液；

其中反應原液中麥考酚酸、2-嗎啉代乙醇、甲苯和二甲苯分別為100g、100ml、400ml、400ml，反應原液中麥考酚酸、2-嗎啉代乙醇、甲苯和二甲苯的比例為1∶1∶4∶4(w∶v∶v∶v)；

(3)步驟(2)所述的反應原液升溫至134℃保溫酯化60h，同時分除酯化反應過程中產生的水，制得反應液；

(4)濃縮步驟(3)所述反應液至約300ml，再加入乙酸乙酯600ml、活性炭10g，100℃下炭脫回流40min，制得炭脫液；

(5)過濾步驟(4)所述炭脫液，加入1％氨水100ml攪拌洗滌3min，靜置30min分水，有機層為一次氨洗液并用1％氨水100ml再次攪拌洗滌30min，靜置30min分水，有機層為二次氨洗液。二次氨洗液用純化水100ml洗滌30min，靜置30min后分水，保留水洗液；

(6)將步驟(5)所述水洗液濃縮至350ml，并降溫至10℃攪拌結晶8h，結晶濕粉再用無水乙醇100ml洗滌，濕粉真空烘干，得產物嗎替麥考酚酯成品。

參考文獻

[1][中國發明]CN202011475883.3一種嗎替麥考酚酯的制備工藝

[2][中國發明,中國發明授權]CN201310228373.X一種制備嗎替麥考酚酯的方法

[3][中國發明]CN201710315619.5一種嗎替麥考酚酯的制備方法

[4][中國發明,中國發明授權]CN201710144526.0一種嗎替麥考酚酯制備方法