116183-81-4 / (R)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽的制備

背景及概述^[1]

(R)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽是合成手性藥物或農藥的關鍵中間體，例如可用于合成乙烯吡咯烷酮頭孢菌素(Vinylpyrrolidone-Cephaloridine)類藥物。這些化合物具有高效的抗菌活性，尤其是對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的抗菌性。

制備^[1]

1）制備(R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)

500mL燒瓶中，加入47.5g芐胺，通氮氣保護，加熱至35～55℃，慢慢加入50.0g(R)-1，4-二甲基磺酸基-2-(芐氧羰基-氨基)-丁烷(1)，加完后保持溫度20～60℃反應4～48個小時，HPLC檢測反應合格后，加入40mL甲醇和200mL水，攪拌2～4個小時，過濾，濾餅用200mL水攪拌洗滌2～4個小時，過濾，得(R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品55.2g。

2）制備(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)

500mL燒瓶中，加入55.2g(R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品、44mL濃鹽酸和23mL水，加熱至80～110℃反應4～12個小時，GC檢測反應合格后，降至室溫，加入90mL×3甲苯萃取除雜，分層，下層水層用30%的氫氧化鈉水溶液調至pH=11～14，再加入140mL叔丁基甲基醚萃取，分層，下層水層再用40mL叔丁基甲基醚萃取，分層，合并有機相，減壓濃縮，得粗品，經高真空蒸餾得純品(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)16.6g，化學純度98.1%，收率74.1%。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃，ppm)：δ1.46-1.49(m，1H)，2.16-2.19(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.42-2.46(m，1H)，2.66-2.71(m，2H)，3.46-3.50(m，1H)，3.58-3.59(q，2H)，7.22-7.31(m，5H)。

3）制備(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)

250mL燒瓶中，加入16.6g(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)和100mL甲醇，攪拌，慢慢滴加22.6g二碳酸二叔丁酯，加完，反應4～9個小時，GC檢測合格后，加入1.0gPd/C，通入氫氣，保持壓力3atm～8atm，加熱至20～60℃，反應24～96個小時，GC檢測合格后，過濾，濾液減壓濃縮至干，得(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)16.8g，收率95.8%。

4）制備(R)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽(5)

100mL燒瓶中，加入5.0g(R)-3-(叔丁氧羰基-氨基)-吡咯烷(4)和20mL甲醇，攪拌至完全溶解，降溫至15～20℃，滴加4.5g氯化亞砜，滴完常溫下反應6～9個小時，TLC跟蹤，反應完畢后，加入20mL乙酸乙酯，降溫至0～5℃，過濾，干燥，得(R)-3-氨基吡咯烷二鹽酸鹽(5)3.9g，化學純度99.7%，光學純度99.8%e.e.，收率91.9%。

¹H-NMR(300MHz，D₂O，ppm)：δ1.82-2.02(m，1H)，2.19-2.21(m，1H)，3.11-3.28(m，2H)，3.28-3.41(m，1H)，3.50-3.63(m，1H)，3.79-4.05(m，1H)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201010289098.9 光學活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一種通用制備方法