118452-04-3 / 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在有機合成中的應用

背景及概述

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯是一種化學物質(zhì)，分子式C6H8N2O2S。

應用^[2]

一、用于制備鹽酸阿考替胺

鹽酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，它是由日本Zeria新藥工業(yè)株式會社研制的一種新型M1、M2受體拮抗劑，世界上首個功能性消化不良(Functionaldyspepsia，F(xiàn)D)治療藥，本品被批準用于治療FD引起的餐后飽脹上腹脹早飽。作為世界上第一個治療FD的藥物，該藥自然而然受到人們的廣泛的關(guān)注。

CN201610696259.3公開了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)以2,4,5-三羥基苯甲酸為原料，在碘甲烷和堿性條件下進行烴化反應得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，然后經(jīng)水解得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸；2)2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸在縮合劑和有機堿的作用下與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯進行酰胺化反應得到2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯；3)2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯與二異丙基乙二胺在氮氣保護下經(jīng)胺解反應得到阿考替胺；與鹽酸成鹽即可得到鹽酸阿考替胺；其合成路線如下：

二、合成噻唑-4-甲醛

噻唑?4?甲醛作為醫(yī)藥中間體和精細化工原料，在其后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)中起著至關(guān)重要的作用。近年，隨著對其下游產(chǎn)品的不斷開發(fā)，噻唑?4?甲醛的全球需求量正在逐年增大。但是，有關(guān)噻唑?4?甲醛的合 成技術(shù)資料都來自國外相關(guān)文獻，國內(nèi)對其合成路線的研究幾乎沒有報道。按國外文獻報道，其制備和生產(chǎn)的方法都比較困難，而且原材料成本較高。

CN201010601076.1提供一種簡單方便，易于量化生產(chǎn)高純度的噻唑?4?甲醛的合成方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種噻唑?4?甲醛的合成方法，其特征是：以2?氨基?噻唑?4?甲酸甲酯為原料，經(jīng)重氮化后脫去2位上的氨基并經(jīng)次磷酸還原得到噻唑?4?甲酸甲酯，再用二異丁基氫化鋁還原得到噻唑?4?甲醛，反應方程式如下：

三、合成5-溴噻唑-4-甲酸

5?溴噻唑?4?甲酸為灰白色固體，是一種重要的生物醫(yī)藥化工中間體。5?溴噻唑?4?甲酸的制備，是以2?氨基噻唑?4?甲酸甲酯為起始原料，2?位上溴，重氮化脫氨基，再水解得到目標化合物。具體實施例如下：120克2?氨基噻唑?4?甲酸甲酯溶于500毫升冰醋酸加熱至50~60度，146克溴素與50毫升冰醋酸混合，滴加到起始原料的冰醋酸溶液中。滴加完畢，在50~60度攪拌1~2小時。減壓濃縮蒸去大部分冰醋酸，加入冰水，飽和碳酸鈉調(diào)pH~7，過濾，獲得140克2?氨基?5?溴噻唑?4?甲酸甲酯。

主要參考資料

[1] CN201610696259.3 一種鹽酸阿考替胺的制備方法

[2] CN201010601076.1 一種噻唑-4-甲醛的合成方法

[3] CN201210203399.4 一種5-溴噻唑-4-甲酸的制備方法