118864-75-8 / (S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉

【背景及概述】^[1][2][3]

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉，其CAS號為118864-75-8，是生產索非那新 (Solifenacin)的重要中間體，其手性純度、異構體雜質直接影響索非那新的手性純度、異 構體雜質的含量，從而直接影響索非那新藥物的療效。索非那新的化學名稱為1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氫- 1H-異喹啉-2-甲酸酯，其CAS號為242478-37-1，是一種選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，臨床用 于治療有尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥，是一種泌尿系統解痙藥。(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉化學式C15H15N，分子量209.28600，熔點96-98ºC，密度1.065 g/cm3，沸點338.4ºC at 760mmHg，閃點166.9ºC，折射率1.589，蒸氣壓9.87E-05mmHg at 25°C。如果吸入，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

【合成】^[1]

向L-酒石酸1726mg(11.5mmol，1當量)、甲醇10mL形成的溶液中滴加 消旋體1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉（消旋體原料）2750mg（化學純度87.4質量 ％，11.5mmol）的甲醇溶液10mL，冷卻至5℃，析出晶體。攪拌1小時，然 后減壓過濾除去析出的(R)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉/L-酒石酸的鹽的晶體 (R型酒石酸鹽的晶體)。測定得到的母液中的(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉S 型原料的光學純度，為83％e.e.。向其中加入水20mL，減壓蒸餾除去甲醇。 向得到的溶液(19.65g)中加入30質量％氫氧化鈉水溶液直至pH12，析出晶 體。冷卻至5℃，攪拌30分鐘，然后減壓過濾晶體，用水20mL清洗，真空 干燥得到(S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉(S型原料)的白色晶體(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉（1092mg，化學 純度93質量％，4.83mmol，收率42摩爾％，光學純度82％e.e.）。

【檢測】^[2]

一種(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的檢測方法，采用高效液相色譜法進行檢 測，檢測步驟如下：

1) 分別適量稱取(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉、(R)-1-苯基-1,2,3,4-四氫 異喹啉這兩種相應的工作品，并置于同一容量瓶中，用稀釋液進行溶解定容，配制成一定濃 度的系統適應性試驗溶液；進一步地，所述系統適應性試驗溶液的濃度為0.8～1.2mg/ml； 進一步優選地，所述系統適應性試驗溶液的濃度為1.0mg/ml。

2) 取適量的供試品，精密稱定，加稀釋液稀釋制成每1ml約含1mg的溶液，配制成 供試品溶液，可以理解為所述供試品溶液的濃度為0.8～1.2mg/ml；

3) 精密量取系統適應性試驗溶液，注入液相色譜儀，進樣量為15～25μl，進一步 優選地，所述進樣量為20μl，記錄色譜圖。理論板數按(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉計 算應不低于5000，異構體峰之間的分離度應不小于1.5。其色譜條件如下：色譜柱：chiralcel OD-H；進樣量：15～25μl；流速：0.8～1.2ml/min；柱溫：10～40℃；檢測波長：228～232nm；流動相：正己烷：異丙醇：二乙胺，其體積比為(480～520)：(6～10)：1；稀釋液：正己烷：異丙醇：二乙胺，其體積比為(40～60)：(40～60)：0.2；檢測器：紫外檢測器。

【應用】^[3]

(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉可用于制備索非那新。琥珀酸索利那新（SolifenacinSuccinate），CAS號242478-38-2，化學名1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸酯丁二酸鹽，是日本Astellas公司研發的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，2004年首次在荷蘭、德國、英國及丹麥上市，2009年在中國上市，迄今已在全球50多個國家和地區上市銷售，已成為歐洲、美國和日本市場膀胱過度活動癥（OAB）治療的重要藥物，受到多個權威機構和指南的推薦。其制備如下：采用(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉（I）在有機堿（弱堿）條件下與三光氣反應縮合得到(S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酰氯(II),化合物II可不經分離，通過一鍋法直接在有機堿催化下加熱，與(R)-3-奎寧環醇進行縮合反應，得到索利那新（III），再與琥珀酸成鹽制得琥珀酸索利那新（IV）。

【主要參考資料】

[1] 森耕平;西山章. (S)-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉的制備方法. CN200980150249.8，申請日2009-12-14

[2] 蒙發明;曹歡燕;徐亮;鄧超芹;俞偉文;樊志麒.一種(S)-1-苯基-1,2,3,4-四氫異喹啉的檢測方法. CN201711085960.2，申請日2017-11-07

[3] 李立威;嚴少康;李立;劉娥;許立群.一種琥珀酸索利那新的合成方法. CN201410752580.X，申請日2014-12-11