118994-90-4 / 噁唑-5-羧酸的制備和應用

背景及概述^[1]

噁唑-5-羧酸是一種有機中間體，可由5-噁唑甲酸乙酯用氫氧化鋰水解得到。有文獻報道其可用于制備GPR119激動劑。

制備^[1]

將氫氧化鋰一水合物的水溶液(由將49.44 kg 氫氧化鋰一水合物溶解于319 kg水中制備的124.5 kg溶液, 398 mol)加入到5-噁唑甲酸乙酯(54 kg, 382.7 mol)于水(54kg)中的溶液中(保持溫度低于25℃)。將反應攪拌6.5 h，然后加入濃HCl水溶液(64.8 kg)(保持溫度低于25℃)，將結晶冷卻至5℃并保持1 h。將產物濾出，用冷水(88 kg)洗滌，然后用異丙醇(171 kg)洗滌并在50℃真空干燥，得到標題化合物(37.88 kg, 87.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.68 (br. s., 1 H), 8.59 (s, 1 H)和7.88 (s, 1 H)。

應用^[2]

唑-5-羧酸可用于制備具有下述結構的新型雜環酰胺哌啶類衍生物，是一種GPR119激動劑。G蛋白偶聯受體119具有促進GLP-1釋放和直接促進胰島素分泌的雙重作用，已作為2型糖尿病降糖藥物的新型靶點之一。

糖尿病(DM)為一種慢性代謝性疾病，其主要表現為血液中的血糖水平異常(高血糖)，進而使重要器官、血管和神經產生嚴重的并發癥。全球糖尿病發病率逐年上升，尤其是發展中國家患病人數居多。在國際糖尿病聯合會(IDF)的報告中顯示，2017年有4.15億人受糖尿病影響，預計2045年將上升到6.29億。根據世界衛生組織數據報道，2030年糖尿病將成為全球第七大死因。糖尿病死亡率屬非洲最高，達到77.0％，歐洲的死亡率達到32.9％，東南亞的死亡率為51.5％，且全球糖尿病的死亡率呈性別不平衡，女性的死亡人數高于男性的死亡人數。糖尿病近年來被認為是影響全球主要的健康問題，其主要分為1型和2型糖尿病，其中2型糖尿病人數占絕大部分，主要特征是胰腺中分泌胰島素不足引起的血液中葡萄糖含量異常(高血糖)，極易引起嚴重的心腦血管疾病。目前還未發現能徹底根治糖尿病的藥物，因此降低血糖仍是控制糖尿病的有效手段。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201680029002.0 制備吲唑衍生物的方法

[2] [中國發明] CN202110063334.3 新型雜環酰胺哌啶類衍生物及其制備方法和在降血糖藥物中的應用