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丙型病毒性肝炎，簡稱為丙型肝炎、丙肝，是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要經輸血、針刺、吸毒等途徑傳播，據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.7~2.0億人感染了HCV，每年新發丙型肝炎病例約3.5萬例。曾經，丙型肝炎呈全球性流行，可導致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌（HCC），對患者的健康和生命危害極大，成為嚴重的社會和公共衛生問題。
傳統的慢性丙型病毒性肝炎標準治療方案為聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）干擾素α（interferon α, IFN α）聯合利巴韋林（ribavirin, RBV），但其不良反應明顯、治療周期長且患者依從性差，治愈率僅有44%~77%，臨床應用受限。2013 年，索非布韋（又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi）的出現改變了這一現狀，以其作為基礎的治療方案，在基因2，3，4 型HCV 感染患者中，12周療程治愈率達90%以上，而在基因1 型患者中，聯合使用其他直接抗病毒藥物的持續病毒學應答率也在95%以上。一經上市就達到110億美元的年銷售額，成為丙肝治療史上名副其實的具有里程碑的意義的明星藥物，據估計，這項藥品問世后已經治愈了80多萬名患者。
本文就索非布韋藥物的結構、作用機制及臨床應用等進行簡單介紹，為我國直接抗病毒藥物治療肝炎的研究提供些微參考，對于乙肝藥物的研發或許也是一種啟發。
索非布韋最早是由Pharmasset公司的Michael Sofia博士團隊主導開發的，后被吉利德（Gilead）在2011年以110億美元收購，成為全球首個獲批用于丙型病毒性肝炎的全口服治療方案藥物。2013年12月6日經美國FDA批準在美國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局 (EMEA) 批準在歐盟各國上市。
研究表明，索非布韋是以NS5B 為靶點的核苷酸前藥，它首先在肝臟中轉化為藥物活性成分--尿苷三磷酸類似物（GS-461203），然后通過結合尿嘧啶核苷抑制RNA 依賴性RNA 聚合酶活性，并通過充當“鏈終止子”阻礙HCV RNA 的合成。NS5B 聚合酶是HCV病毒從單鏈RNA合成雙鏈RNA過程中必需的關鍵酶，它具有3 個結構域 [即拇指（thumb）、手指（fingers）和手掌（palm）]和多個變構位點（分別為Thumb I、Thumb II、Palm 等），其中活性中心位于手掌區，如圖2所示。
圖2 NS5B聚合酶結構
已報道的索非布韋的臨床試驗主要有NEUTRINO、FISS10N、P0SITR0N、FUS10N、VALEN CE等多項。以2017年2月19日，Gilead 在第26屆亞太肝臟研究學會年會上公布的索非布韋治療中國基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的III期臨床研究數據為例。這項III期研究在中國26家醫院招募了389例患有代償性肝硬化或無肝硬化的丙型肝炎患者，根據他們的基因型和干擾素適用性，評估了索非布韋與利巴韋林（RBV）在有/無聚乙二醇干擾素（PegIFN）條件下，治療中國基因1，2，3，6型慢性丙肝患者的效果。具體治療方案、治療周期和接受意向治療的SVR12治愈率結果顯示（圖3），所有治療組均實現了90%以上的治療后12周持續病毒學應答率（SVR12），達到這個標準的患者被視為丙型肝炎病毒感染已被治愈。上述療法對難治、經治和肝硬化患者群體有效。在治療組中，對于經治患者，SVR12為94%（n = 217/231），對于肝硬化患者，SVR12為93%（n = 142/153）。
圖3 國內III期臨床結果
參與研究的患者均進行了基線病毒基因序列檢測，相當比例的患者存在基線耐藥相關變異，（NS5A變異：48%，n = 182/383；NS5B變異：0.2%，n = 1/380）。但這些基線變異并未影響索非布韋的治療結果，在病毒學復發患者中也未觀察到由治療出現的耐藥情況。上述療法的耐受性良好，安全性方面與聚乙二醇干擾素和利巴韋林的已知副作用相一致。共計有3名患者因不良反應停止治療，10名患者出現嚴重不良反應。最常見的不良反應為血液學異常、發熱和網織紅細胞計數增加。
目前，基于索非布韋的更強效丙肝新藥—Epclusa（索非布韋加維帕他韋），可以通殺丙肝所有基因型，治愈率可達99%，基本預示著丙肝病毒已被人類徹底攻克。