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環丁烷類衍生物在藥物化學中是一類很重要的結構單元，該結構還廣泛存在于天然產物分子中。在各種構建該類結構的方法中，預先構建手性環丁酮骨架已成為一種強有力的方法。受環張力的影響，環丁酮可通過開環或擴環反應轉變為豐富而有價值的環狀或非環狀化合物。近期，Alexakis研究團隊報道了手性磷酸催化鹵素誘導的烯基環丙醇的半頻哪醇重排反應，高效構建了手性β-鹵代螺環丁酮類化合物，此外Toste和Trost研究團隊還分別報道了過渡金屬催化類似底物的擴環反應。盡管環丙烷類底物發生1,2-烷基遷移到羰基化合物的半頻哪醇重排過程構建α-羥基或α-硅氧基環丁酮的報道已經幾十年的時間，但是該類反應的不對稱催化模式到目前為止尚無報道。
最近，韓國成均館大學的Do Hyun Ryu研究團隊基于以往的工作，發展了手性Lewis酸催化α-硅氧基丙烯醛與α-烷基或芳基重氮酯的不對稱串聯環丙烷化/半頻哪醇重排反應（圖1）。反應在手性氧雜硼雜環鎓離子催化劑的作用下，能夠形成具有手性β-季碳中心的α-硅氧基環丁酮，并具有優秀的產率及立體選擇性。相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.上。
圖1. 手性環丁酮的合成策略。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
作者首先選擇α-叔丁基二甲基硅氧基丙烯醛與無取代基的重氮苯乙酸乙酯作為模板底物，考察催化劑、溶劑以及硅醚的硅基取代基部分對反應結果的影響，最終權衡產率、非對映選擇性和對映選擇性，催化劑4d脫穎而出，反應以70%的產率、13:1的非對映選擇性和93%的對映選擇性得到手性產物2c。反應過程中除了生成目標產物之外，還有按照途徑b發生1,2-H遷移的副產物3形成（圖2）。
圖2. 反應條件的篩選。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
在最佳條件下，作者對底物的適用范圍進行了考察，主要探究重氮乙酸酯的R2和R1取代基對反應結果的影響。當R1為乙基時、R2為芳基時，苯環上取代基的位置和電性對反應影響很小，反應都能以良好的產率、非對映選擇性和優秀的對映選擇性得到產物2c-2m。對于R1，不管是小位阻的甲基，還是大位阻的叔丁基，反應都能以優秀的結果得到目標產物。當R2為烷基時，反應同樣能取得優秀的結果（圖3）。
圖3. 底物適用范圍的考察。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
為了證明反應的實用性，作者對產物2n進行了一系列衍生化實驗。首先其可以高選擇性地還原為手性環丁醇5。其次，2n也可進行Baeyer-Villiger氧化反應，以75%的產率和97%的對映選擇性得到內酯產物6。同時，2n也可通過Tiffeneau-Demjanov類型的反應進行擴環，得到手性環戊酮類產物（圖4）。
圖4. 產物的衍生化實驗。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
為了驗證該反應過程是半頻哪醇重排的反應，作者設計了控制實驗。當反應進行到24 h時，體系中1i與2i的比例為1.3:1。而當反應時間延長為72 h時，2i的含量明顯增多。化合物1i在催化條件下反應12 h，可以手性保持地轉化為產物2i。這些實驗結果表明，反應過程中首先生成中間體1，隨后發生重排轉化為2（圖5）。
圖5. 反應機理的研究。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
基于實驗結果和控制實驗，作者提出了如圖6的反應機理，反應在Lewis酸的催化下首先生成環丙烷trans-1，其接著進行協同的1,2-烷基遷移反應以及硅基遷移反應得到最終的產物（圖6）。
圖6. 反應可能的機理。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.
Do Hyun Ryu教授研究團隊報道了第一例手性Lewis酸催化的串聯環丙烷化/半頻哪醇重排反應，由此合成具有β-季碳中心的手性環丁酮。他們還通過分離出1-甲酰基-1-硅氧基環丙烷，并且立體選擇性地轉化為相應的環丁酮確認了反應的機理。