120287-85-6 / 醋酸西曲瑞克的制備

背景及概述^[1][2]

醋酸西曲瑞克是一種合成的十肽，主要應用于輔助生育技術，對控制性卵巢刺激的患者，防止提前排卵，醋酸西曲瑞克又常稱為西曲瑞克，西曲瑞克是促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑，能與內源性LHRH競爭性地結合垂體細胞膜上的受體，從而抑制垂體分泌黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)呈劑量依賴性。

制備^[1-2]

方法1：一種純化醋酸西曲瑞克的方法，包括如下步驟：

步驟1、樹脂處理：醋酸根型的陰離子樹脂經0.1mol/L的醋酸溶液浸泡，過濾收集樹脂；

步驟2、轉鹽：1g西曲瑞克粗品加100ml水溶解，加入步驟1的醋酸根型的陰離子樹脂10g，在溫度為25℃的條件下攪拌0.5h，控制溶液的pH為2.5，過濾收集濾液。

步驟3、純化：粒徑為3μm，孔徑為120A°的反相C18柱用流動相平衡，所述流動相A為水溶液，所述流動相B為乙腈溶液，所述流動相A和所述流動相B均加入質量百分數為0.5％醋酸溶液，步驟2收集的濾液上樣，進行線性梯度洗脫，流動相B％的變化率為0.1％/min，檢測波長220nm，分段收集洗脫液，直接凍干后獲得粉末狀醋酸西曲瑞克純品20mg，收率為40％，純度達到99.193％。

方法2：醋酸西曲瑞克的制備方法，包括固相多肽合成法制備西曲瑞克樹脂，西曲瑞克樹脂切割沉降后得到西曲瑞克粗品，西曲瑞克粗品純化、轉鹽凍干后得到醋酸西曲瑞克純品；

(1)以氨基樹脂為起始樹脂載體，通過固相合成法依次連接西曲瑞克氨基酸序列中相對應的Fmoc-保護氨基酸，得到西曲瑞克前體肽I-氨基樹脂如下：

Fmoc-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-氨基樹脂

(2)脫掉D-Nal保護基，進行N端乙酰化反應，得到兩曲瑞克前體肽II-氨基樹脂如下：

Ac-D-Nal-D-Cpa-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-氨基樹脂

(3)切割、沉降后，得到西曲瑞克粗肽III：由于收到的粗品中含有大量的TFA鹽和部分切割試劑，為了更好的計算粗品的得率，本發明采用C18(20*250mm)色譜柱進行除鹽步驟。樣品完全溶解后過濾，以9ml/min的流速(流動相：A0.1％乙酸/水，B0.1％乙酸/乙腈)在214nm下按照如下程序進樣分析：收集樣品峰溶液，凍干后稱重得樣品為70.1mg，根據粗品的量和合成測定實際取代度(SD=0.33mmol/g)計算的理論量，計算粗品收率達到92.7％，比現有技術僅60％的收率有大幅度成倍的提高。

(4)純化、轉鹽及凍干得到醋酸西曲瑞克IV。將西曲瑞克粗品III溶于乙酸/乙腈/水中，經反相高效液相色譜法純化得到西曲瑞克多肽，制備條件為：C18制備柱，流動相為A(0.1％乙酸/水)/B(0.1％乙酸/乙腈)，流速9ml/min，檢測波長210nm；將純化、凍干后的西曲瑞克多肽用1％醋酸溶解，采用強陰離子交換樹脂室溫攪拌吸附1h，之后將吸附液補加醋酸含量到5％，經凍干、稱量得到醋酸西曲瑞克純品23.3mg，純度達到99.631％，純品收率為30.8％；分別稱取轉鹽前后的西曲瑞克多肽各1mg，按藥典方法測定醋酸含量，轉鹽前醋酸含量為1.73％，轉鹽后醋酸含量為6.8％，符合藥典要求(醋酸含量在4％～8％)，目標物醋酸西曲瑞克產品合格。

藥理作用^[3]

本品是一種促性腺激素釋放激素(GnRH)拮抗劑。本品與內源性GnRH競爭垂體細胞上的受體，從而抑制內源性黃體生成素(LH)及卵泡刺激素(FSH)的釋放，推遲LH峰的出現，從而控制排卵。本品的作用是劑量依賴性的，抑制作用是直接的，并通過連續的治療來維持，不引起黃體激素受體活性在初始時高漲隨后下調。

適應證^[3]

1.用于在接受控制性超排卵輔助生殖治療的婦女，防止過早出現的LH峰及控制隨后的排卵。

2.子宮內膜異位癥。

主要參考資料

[1] CN201711299105.1一種純化醋酸西曲瑞克的方法

[2] CN201310305700.7以RinkAmide-AMResin為載體制備醋酸西曲瑞克的方法

[3] 新編臨床藥物學