120410-24-4/比阿培南抗菌作用是什么

【概述】

比阿培南(Biapenem,LJC 10627)是由日本Lederle公司和美國氰氨公司于1989年開發的注射用碳青霉烯類抗生素,目前已在日本完成Ⅲ期臨床研究,等待批準上市。本品最顯著的特點是在2-位S上具有雙環三唑的1β-甲基碳青霉烯。構效關系研究表明,其側鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關鍵,使得本品抑制綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南(Imipenem)強2～ 4倍,抑制耐藥綠膿桿菌活性比美羅培南(Meropenem)強4～ 8倍,對不動桿菌、厭氧菌等比頭孢他定有效。臨床廣泛應用于革蘭陰性需氧菌、革蘭陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，對革蘭陰性菌的活性優于亞胺培南，對革蘭陽性菌的活性與亞胺培南相似。對整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉感染均有較好的療效。

【理化性質】

類鹽白色或類白色粉末。溶于水，不溶于一般有機溶劑。

【一般藥理】

作為新一代碳青霉烯類抗生素中的一種,比阿培南具有一般碳青霉烯類抗生素的藥理活性。研究表明,比阿培南對自主活動、藥物誘導催眠或電休克等不產生明顯影響;對實驗大鼠炎癥痛覺和體溫無明顯影響。給實驗兔靜脈注射本品300mg/kg后,兔腦電波和呼吸未見明顯改變;給麻醉狗靜脈注射本品100mg/kg后會引起輕度血壓下降和心律減慢,但給藥30mg/kg則未見有影響.100μg/ml的比阿培南能使離體豚鼠回腸產生舒縮反應,對兔血漿凝血酶原和部分活化促凝血酶原時間均未見明顯影響。

【作用機制】

碳青霉素烯類抗生素主要通過抑制細菌細胞壁合成達到抑菌目的,其可耐受多種β內酰胺酶的水解。較已上市的亞胺培南/西司他丁,β甲基的引人,使比阿培南對腎脫氫膚酶(DHP-Ⅰ)穩定,無須和腎脫氫膚酶(DHP-Ⅰ)抑制劑聯合用藥;2位側鏈上的季按陽離子結構,使其具有良好的外膜滲透性。比阿培南為廣譜抗菌素,有強大快速殺菌力,臨床療效好,對β內酰胺、新喹諾酮類及氨基糖苷類顯示出耐藥的綠膿菌顯示強大的抗菌力。

【藥代動力學】

健康志愿者靜脈滴注本品0.3g后的Cmax為18.9μg/ml,AUC為27.2μg?h/ml,半衰期為1.1h,12小時內的尿中排泄量為61.5%。山下憲昭等將14C-比阿培南,按10mg/kg的劑量分別給狗和猴靜脈注射,測定給藥后動物的血藥濃度和排泄量。結果表明,狗的血藥濃度為43.7μg/ml,猴為48.3μg/ml,半衰期分別為26.2和9.9h,AUC分別為58.8和62.2μg?h/ml;單次靜注給藥與多次給藥的藥代動力學參數無明顯差異。本品在體內穩定,主要以原形藥存在于血和尿中,并通過尿液排泄,24小時的尿中回收率為99.3%,其中77%為原形藥。本品在各器官組織中廣泛分布,其中腎臟和膀胱的藥物濃度最高,其次為皮膚、肺和肝等,在腦和脊髓中僅有微量存在。

【抗菌作用】

1.體外抗菌作用 研究表明,比阿培南對G+菌、G-菌和厭氧菌等均有廣譜和強效抗菌活性。本品對臨床分離的456株G+菌的MIC90范圍為0.006～3.13μg/ml;對1145株G-菌的MIC90范圍為0.1～3.13μg/ml,其抗菌活性比亞胺培南強2倍;對大多數厭氧菌的MIC90范圍為0.05～1.56μg/ml。比阿培南具有廣譜抗菌活性,其抗菌活性與亞胺培南和美羅培南相似,比拉氧頭孢和頭孢他啶強。本品的MIC值與MBC值相近。在MIC濃度下能致綠膿桿菌和大腸桿菌的形態改變,超過MIC時,細菌則呈溶菌現象。金葡菌、表葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌等對本品高度敏感,但耐甲氧西林的金葡菌和表葡菌對本品亦有耐藥性。此外,本品對脆弱擬桿菌也具有良好的抗菌活性,其MIC90為1.56μg/ml。本品對臨床分離的G+菌和腸桿菌科細菌的抗菌活性與亞胺培南相似或略弱,但對腸道桿菌科的活性強于亞胺培南;對非發酵G-菌,尤其是綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌,本品抗菌活性比亞胺培南強2倍。

2.體內抗菌活性 本品的體內抗菌活性與亞胺培南及其他碳青霉烯相似,對感染G+菌或G-菌后的小鼠均具有較好的保護作用,尤其是對綠膿桿菌感染后的小鼠的療效比亞胺培南/CST更好;即使對于綠膿桿菌與大腸桿菌的混合感染,本品亦同樣有良好的療效。

【制備方法】

1. 4-溴-1,2-二甲酰基吡唑烷(6) 1-甲酰基-2-亞異丙基肼（2）(25.4g，0.25mol)溶于乙酸乙酯(100ml)，室溫加入無水碳酸鉀(52g，0.38mol)，攪拌下滴入烯丙基溴(26.4ml，0.30mol)，80℃反應5h，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀3。 3加至98％甲酸(50ml)中，80℃反應5h，減壓濃縮，得到紅色油狀4。 4加至二氯甲烷(150ml)中，加入溴化鋰(17g，0.17mol)的甲醇溶液(50ml)，同溫滴加溴素(26.8g，0.17mol)的二氯甲烷溶液(25ml)，0℃反應10min，依次加入飽和碳酸氫鈉溶液(100ml×2)和亞硫酸鈉溶液(100ml×2)，靜置分層，水相用乙酸乙酯(100×3ml)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色油狀5。 5溶于無水乙酸乙酯(120ml)，加入無水碳酸鉀(41g，0.30mol)，40～50℃反應5h，冷卻至室溫，過濾，濾液用活性炭脫色，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物用乙酸乙酯重結晶，得到無色晶體6。

2. 4-(乙酰硫基)-1,2-二甲酰基吡唑烷(7) 6(15g，70mmol)和硫代乙酸鉀(12g，0.11mol)加至乙酸乙酯(100ml)中，40℃反應5h，過濾，濾液濃縮，剩余物用乙酸乙酯-石油醚(3∶1)重結晶，得無色晶體7。

3. 1-甲酰基-4-巰基吡唑烷(8) 7(20g，0.10mol)溶于甲醇(90ml)，冷至0℃滴加氫氧化鉀(5.6g，0.1mol)的甲醇溶液(35ml)，0℃攪拌20min，加入85％甲酸(5ml，0.11mol)，過濾，濾液濃縮，剩余物經硅膠短柱(洗脫劑：乙酸乙酯)純化，得無色油狀8。

4. 雙(1-甲酰基吡唑烷-4-基)二硫化物(9) 8(50g，0.38mol)溶于甲醇(200ml)，室溫加入無水三氯化鐵(62g，0.38mol)，通入空氣，室溫反應4h，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物經硅膠短柱(洗脫劑：乙酸乙酯)純化，得無色油狀9。

5. 雙(4-吡唑烷基)二硫化物二鹽酸鹽(10) 9(31g，0.12mol)溶于甲醇(400ml)，室溫加入濃鹽酸(40ml，0.48mol)，反應6h，過濾，濾餅用甲醇洗滌，得10。

6. 雙(6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-6-基)二硫二氯化物(11) 10(28g，0.1mol)和碳酸氫鉀(20g，0.2mol)溶于水(700ml)中，0℃加入乙氧亞甲基亞胺鹽酸鹽(109g，1.0mol)，0℃攪拌10min，用6mol/L鹽酸調至p H 2，減壓蒸干，剩余物溶于甲醇(420ml)，過濾，濾渣用甲醇洗滌后棄去，濾液減壓蒸干，重復上述操作2次。合并甲醇的濾液和洗液，蒸干后的剩余物合并，用甲醇-乙醇(1∶2)重結晶，得無色晶體11。

7. 6,7-二氫-6-巰基-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑鎓氯化物(12) 11(17.7g，0.05mol)溶于水(90ml)和THF(90ml)的混合液中，加入三丁基膦(20.2g，0.1mol)，0℃反應1h，減壓蒸除THF，剩余物用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，萃取液蒸干，剩余物用異丙醇-甲醇(1∶1)重結晶，得無色晶體12。

8. 6 - [ [ (4R , 5S , 6S )-2- (4- 硝基芐氧羰基)-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環[3.2.0]庚-2-烯-3-基]硫基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,2-a][1,2,4]三唑-4-鎓氯化物(14) 12(23g，0.13mol)和13(市售，59.5g，0.1mol)加至無水乙腈(300ml)中，0℃滴加二異丙基乙基胺(21g，0.13mol)，同溫反應2h，過濾，濾餅用二氯甲烷洗滌，得淡黃色固體14。

9. 比阿培南(1) 1 4(30 g，50.8mmol)溶于磷酸鹽緩沖液(pH 5.6，450ml)和THF(150ml)的混合液中，加入鋅粉(25g)，室溫反應0.5h，過濾，濾液濃縮，剩余物經大孔吸附樹脂SP-207(洗脫劑：5％異丙醇水溶液)純化，得1。

圖1為比阿培南的合成路線

【應用】　

臨床上對比阿培南敏感的菌株有葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬（屎腸球菌除外）、莫拉氏菌屬、大腸菌、梓檬酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形奸菌屬等。 適用于治療由敏感細菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。

【不良反應】

在多中心、開放、隨機對照的臨床研究中，比阿培南治療呼吸道感染或尿路感染的治愈率約60%，有效率約90%，細菌清除率均＞90%，不良反應發生率約10%，主要不良反應為肝功能、血常規實驗室檢查異常(異常均為輕中度，未影響治療)，其次為腹瀉、燒心等胃腸道反應，頭痛、耳鳴等中樞神經系統癥狀及皮疹等，其中停藥病例主要為皮疹、肉眼血尿。與亞胺培南及美羅培南(療程7～14d)對照，結果差異無統計學意義。 比阿培南的嚴重不良反應包括：休克（<0.1%）、過敏；間質性肺炎（0.1-5%），PIE綜合癥；偽膜性大腸炎等嚴重腸炎；肌痙攣、意識障礙；肝功能損害、黃疽；急性腎功能不全。

【主要參考資料】

[1]劉相奎,楊玉雷,朱雪焱,袁哲東.比阿培南的合成[J].中國醫藥工業雜志,2006(12):793-796.

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