120410-24-4/碳青霉烯類抗生素比阿培南

比阿培南(biapenem)是日本Lederle公司和美國氰氨公司于1989年開發的注射用新型1β-甲基碳青霉烯類抗生素，已經于2002年3月在日本上市，臨床上廣泛應用于對比阿培南敏感的革蘭氏陰性需氧菌、革蘭氏陽性需氧菌和厭氧菌引起的急慢性感染，其中主要用于并發性腹腔內感染、下呼吸道感染 (包括細菌性肺炎)以及并發性尿道感染，此外，比阿培南在治療整形手術感染、婦科感染以及耳鼻喉感染時均具有很好的療效。與已上市的亞胺培南/西司他丁相比較，本品最顯著的特點是在2-位S上具有雙環三唑1β-甲基碳青霉烯，構效關系研究表明，1β-甲基的引入使比阿培南對腎脫氫肽酶(DHP-I)穩定，無須和DHP-I抑制劑聯合用藥；2位側鏈上的三唑正離子結構使它具有良好的外膜滲透性。本品和美羅培南一樣，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點。比阿培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌（包括耐藥的綠膿桿菌）、厭氧菌等均具有較強的抗菌活性；對DHP-1的穩定性較亞胺培南強。較其他已上市的碳青霉烯類品種，比阿培南腎毒性幾乎為零，具有能單獨給藥；并且無中樞神經系統毒性，不會誘發癲癇發作，能用于細菌性腦膜炎的治療。本品抑制綠膿桿菌和厭氧菌的活性比亞胺培南強2～4倍，抑制耐藥綠膿桿菌活性比美羅培南強4～8倍，對不動桿菌、厭氧菌等比頭孢他定有效。比阿培南已成為新一代抗菌譜廣、藥物動力學特性優良并對DHP-I穩定的碳青霉烯類抗生素。

藥理毒理
藥代動力學
適應癥
用法用量
臨床應用
不良反應
注意事項
開發前景

【品名】比阿培南
【漢語拼音】Bi’apeinan
【英文名】Biapenem
【化學名】(1R，5S，6S)-2-[(6，7-二氫-5H-吡唑[1，2-a][1，2，4]三唑離子-6-基)]-硫-6-[(R)-1-羥乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸
【分子式】C15H18N4O4S
【分子量】350.40
【類別】化學藥品3.1類
【性狀】本品為白色至微黃白色結晶性粉末。

藥理毒理

比阿培南為碳青霉烯類抗生素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用，對革蘭陽性、革蘭陰性的需氧和厭氧菌有廣譜抗菌活性。比阿培南對人腎脫氫肽酶I（DHP-I）穩定，可單獨給藥而不需與DHP-I抑制劑合用。
毒理研究：重復給藥毒性：大鼠和犬連續3個月靜脈注射比阿培南，主要毒性反應為糞便異常，出現稀便、水樣便、粘液便等。大鼠靜脈注射比阿培南600mg/kg/d，腎小管上皮細胞出現輕度濁腫；脾臟和盲腸腫大，但未見病理學改變。
遺傳毒性：比阿培南的細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：大鼠妊娠前和妊娠初期靜脈注射300mg/kg/d，出現攝食量減少、體重下降等毒性反應，但對其生育力未見影響。妊娠大鼠器官形成期靜脈注射比阿培南300mg/kg/d，導致F1代胎仔體重降低，但對胎仔沒有致死效應和致畸作用。圍產期毒性試驗中，100mg/kg/d及以上劑量組的F1代雌鼠在6周齡檢查時見陰道張開延遲；但在10周齡時，未見生殖功能有異常變化。比阿培南對F2代胎仔和仔鼠均無明顯影響。

藥代動力學

1.血藥濃度健康受試者（5例）進行三次靜脈滴注比阿培南，每次60分鐘，劑量分別為150mg、300mg及600mg，血藥濃度與給藥劑量呈線性關系。
2.體內分布30分鐘或60分鐘單次靜脈滴注比阿培南300mg時，骨盆液中最高濃度為9.6ug/ml。用藥6小時后唾液中藥物濃度為0.1～2.5μg/g。
3.代謝健康成人（5例）單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg及600mg，以及多次靜脈滴注300mg和600mg后，血液均未檢出代謝物，代謝物中有9.7%～23.4%經尿排泄。并且代謝物均無抑菌活性。
4.排泄健康成人（5例）60分鐘單次靜脈滴注比阿培南150mg、300mg、600mg時，給藥后0～2小時的平均尿中比阿培南濃度分別為325.5、584.8和1105.1μg/ml，在給藥后8～12小時尿中藥物濃度分別為2.4、4.7和21.4μg/ml。而且0～12小時累計排泄率分別為62.1％、63.4％和64.0％。
5.腎功能不全患者給藥后的血藥濃度對腎功能不全患者（3例），靜脈滴注本品300mg，每次60分鐘，結果表明，腎功能減退時，本品半衰期延長。

適應癥

對本品敏感的菌株有：葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌、腸球菌屬（屎腸球菌除外）、莫拉氏菌屬、大腸菌、檸檬酸菌屬、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、綠膿桿菌、放線菌屬、消化鏈球菌屬、擬桿菌屬、普氏菌屬、梭形桿菌屬等。
本品適用于治療由敏感細菌所引起的敗血癥、肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染、難治性膀胱炎、腎盂腎炎、腹膜炎、婦科附件炎等。

用法用量

每0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。成人每日0.6g，分2次滴注，每次30～60分鐘。可根據患者年齡、癥狀適當增減給藥劑量。但1天的最大給藥量不能超過1.2g。

臨床應用

適應證:臨床應用包括對本品敏感的G+菌、G-菌和厭氧菌等的急慢性感染。
劑量與療程:一般靜滴劑量為600 mg/d，bid，少數病例300或450mg/d,bid；療程一般為7～15 d，少數病例4～6d或16～21d。
療效:應用BIPM治療1340例各種感染性疾病，其中可供評價1255例，有效1101例，總有效率為87.7%。各種感染分述如下：內科感染病例中，大多數為呼吸系統感染癥，共485例，有效例數434，有效率89.5%，其中肺炎有效率89.9%(266/296)，慢性支氣管炎有效率94.1%(48/51)，支氣管擴張繼發感染有效率92.1%(35/38)；其他感染如敗血癥、心內膜炎以及肝膽道感染等也有優異療效。G+菌清除率為95.5%，其中肺炎球菌為100%；G-菌清除率為83.8%，其中流感桿菌和大腸桿菌的清除率分別為91.5%和100%。泌尿系統感染病例主要為復雜性尿路感染225例，有效179例，有效率79.6%；單純性腎盂腎炎和急性前列腺炎的有效率分別為83.3%和100%。婦產科感染133例中，子宮內感染51例，有效50例(98%)，子宮附件炎31例，有效28例(90.3%)，其他婦產科感染同樣有優異療效。

不良反應

國外文獻報道，最為常見的不良反應為皮疹/皮膚瘙癢、惡心、嘔吐以及腹瀉等。在2348個病例中，有64例（2.7%）出現不良反應，主要表現為皮疹（1.0%）、腹瀉（0.7%）等。2287個病例中，有304例（13.3%）的522個臨床檢測指標異常，主要表現為ALT(GPT)上升(144例，6.3%)、AST（GOT）上升（93例，4.1%）、嗜酸性粒細胞增多（77例，3.4%）等。
本品嚴重不良反應包括：
1.休克（<0.1%）、過敏；
2.間質性肺炎（0.1~5%），PIE綜合癥；
3.偽膜性大腸炎等嚴重腸炎；
4.肌痙攣、意識障礙；
5.肝功能損害、黃疸；
6.急性腎功能不全。

注意事項

1.對碳青霉烯類、青霉素類及頭孢類抗生素藥物過敏者慎用；
2.本人或直系親屬有易誘發支氣管哮喘、皮疹、蕁麻疹等癥狀的過敏性體質者慎用；
3.嚴重的腎功能不全者慎用；
4.老年患者慎用；
5.進食困難及全身狀況惡化者，可能會出現維生素K缺乏癥狀，應注意觀察；
6.有癲癇史者及中樞神經系統疾病患者慎用；
7.用班氏試劑、斐林試劑進行試紙反應和臨床尿糖檢測，均有可能出現假陽性結果；
8.Kveim test 試驗中有可能呈現陽性結果。

開發前景

我國在碳青霉烯類領域的開發研究較晚，迄今為止僅有亞胺培南、美洛培南等在國內開發上市。現選擇開發比阿培南意義重大：
1. 在過去10年中，細菌對抗生素的耐藥性發展很快，病原菌在求生存的戰斗中具有驚人的適應性，一次又一次的造成了臨床幾乎無法解決的嚴重問題。臨床迫切需要抗生素的更新。在國內開發比阿培南能為臨床提供一個好品種，在一定程度上解決細菌耐藥問題。
2. 碳青霉烯類品種均具有相同的母體—手性的1β-甲基碳青霉烯雙環體系，對這一關鍵中間體的技術突破，將大大促進我們在這一研究領域從仿制藥物向創新藥物的轉變，也為我國β-內酰胺抗生素研究由傳統的半合成向全合成研究打下基礎，克服我國半合成品種受基本原料制約、成本高、在國際市場上無競爭力的缺陷。