120511-73-1 / 阿那曲唑的兩種制備方法

背景及概述^[1]

抗腫瘤藥阿那曲唑(Anastrozle)，化學名為1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑，是由英國Zeneca公司開發的選擇性非甾體類芳香酶抑制劑，于1995年在英國首次上市。阿那曲唑是一種高效、高選擇性的第三代非甾體芳香化酶抑制劑，臨床上用于治療他莫昔芬及其他抗雌激素療法無效的絕經后婦女晚期乳腺癌，顯示了較好的療效及較小的毒性和不良反應。

制備^[1-2]

報道一、

1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成

2000ml三頸瓶中加入25g阿那曲唑中間體溴代物和200mlDMF，室溫下攪拌至澄清，控制溫度25-30℃，加入9g三氮唑鈉，加畢攪拌反應，HPLC檢測反應終點，停止反應加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，攪拌分相，有機相用0.2mol/L稀鹽酸100ml、100ml處理兩次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的鹽酸300ml、200ml洗兩次，合并酸相，酸相中加入碳酸鈉，調節PH至6-7，攪拌析晶，降至0℃養晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；

2）阿那曲唑的純化：

阿那曲唑粗品15g加入到30ml異丙醇和30ml水的混合溶液中，攪拌升溫至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脫15分鐘，過濾，濾液中滴加120ml水，攪拌析晶，降溫至0℃攪拌養晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

報道二、

1)在玻璃反應器中依次加入5-溴甲基-α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二乙腈30g、4-氨基-1，2，4-三氮唑30g、乙腈80ml，攪拌下加熱至回流，反應12h后，降溫，于0℃析晶8h。抽濾、干燥，得中間體I35.58g，收率93.0％；

2)將所得中間體I30g、無水甲醇225ml、純化水2ml、硫酸銅2g依次加入玻璃反應器，攪拌下滴加濃硫酸24.0g，滴畢攪拌下加熱至回流。緩慢加入疊氮化鈉12.0g，加畢，繼續回流反應1h。反應液趁熱抽濾，棄去濾渣，將濾液減壓濃縮至原體積0.5倍，冷卻析晶，過濾固體，然后用飽和的碳酸鉀溶液調節溶液的pH值，至pH值為8.0～9.0，用二氯甲烷萃取2次，每次75ml，合并有機層，再將有機層用純化水洗滌兩次，每次75ml。無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮至無二氯甲烷滴出，殘余物冷卻固化。干燥，得阿那曲唑粗品18.04g(單雜低于0.1％，總雜低于0.3％)，收率79.8％。

3)將異丙醇150ml、阿那曲唑粗品15g投入玻璃反應器中，加熱回流，待固體全溶后加入0.75g藥用炭回流脫色1h，抽濾除去藥用炭，濾液置于0℃下，析晶48小時以上，過濾，60℃減壓干燥，得阿那曲唑精品12.3g，收率82.0％。異構體未檢出，純度99.84％。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201310533253.0一種阿那曲唑的制備方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201610456816.4一種阿那曲唑的制備方法