1214336-88-5 / 6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯的應用

背景及概述^[1][2]

6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯可用作醫藥合成中間體。如果吸入6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

結構

應用^[1]

6-溴-5-氟吡啶-3-甲酸甲酯可用作藥物合成中間體，如制備6-((3aR,5s,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟煙酸甲酯，該化合物具有優良的體內或體外藥效動力學或藥代動力學性質，顯示出良好的FXR激活活性和激活作用以及優良的血漿藥物暴露量和生物利用度，因而具有良好的藥物活性和體內代謝優勢。

1）將5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((((3aR,5s,6aS)-八氫環戊二烯并[c]吡咯-5-基)氧基)甲基)異噁唑(79mg,0.20mmol)溶于DMA(4mL)，加入6-氯-5-氟煙酸甲酯(38mg,0.20mmol)和DIPEA(258mg,2.0mmol)，在100°C-120°C下攪拌過夜。冷卻后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA層用水洗，干燥，濃縮，殘余物通過制備硅膠板純化得到本步標題化合物(57mg，收率：50％)。MSm/z(ESI):546[M+H]<+><1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),8.42-8.41(m,1H),7.68-7.55(m,4H),4.19(s,2H),3.90-3.89(m,4H),3.71-3.67(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.34-2.30(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.16-1.06(m,4H)。

2）：6-((3aR,5s,6aS)-5-((5-環丙基-3-(2,6-二氯苯基)異噁唑-4-基)甲氧基)六氫環戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氟煙酸的制備：將第一步所得化合物(57mg,0.1mmol)溶于MeOH(5mL)，加入NaOH(20mg,0.5mmol)，在室溫下攪拌4小時。冷卻后，向混合物加入水和乙酸乙酯，EA層用水洗，干燥，濃縮，殘余物通過制備硅膠板純化得到化合物12(43mg，收率：80％)。MSm/z(ESI):532[M+H]<+><1>HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.69(s,1H),8.42-8.41(m,1H),7.68-7.55(m,4H),4.19(s,2H),3.90-3.89(m,1H),3.71-3.67(m,2H),3.41-3.32(m,2H),2.54-2.51(m,2H),2.34-2.30(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.16-1.06(m,4H)。

主要參考資料

[1] WO2018059314AZABICYCLE DERIVATIVES AND PREPARATION METHOD AND USE THEREOF