122-00-9 / 對甲基苯乙酮的制備及應用

背景及概述^[1]

對甲基苯乙酮為無色針狀結晶或無色到近似無色液體，本品具有類似山楂子花的芳香，并有像紫苜蓿、蜂蜜、草莓的香味。花果香味尖銳而帶甜，可用于配制金合歡型和皂用紫丁香型香精，也可作果實食品香精。由甲苯與乙酐在無水三氯化鋁存在下，經乙酰化反應制得。對甲基苯乙酮是食品與化工領域重要的精細化學品中間體，可作食品添加劑，同時也是生產其它高附加值產品的中間體，其天然品存在于玫瑰木精油以及含羞草花油中。

制備^[1]

CN201610777734.X提供一種，性能更優、更加環保的且生產工藝簡單的對甲基苯乙酮的制備方法。為了實現上述目的，本發明采取的技術方案為：所提供的一種對甲基苯乙酮的制備方法，包括下述工藝步驟：

(1)原材料準備：該甲基苯乙酮的生產原材料包括如下組份(重量份)：甲苯3-5份， 酰化試劑50-60份、有機溶劑100-120份、催化劑5-10份、三氯化鋁10-15份；

(2)填裝催化劑：將催化劑按均勻填裝到固定床反應器中，并對固定床進行預熱， 預熱溫度為120-150℃；

(3)一次酰化反應：將步驟(1)中的甲苯和酰化試劑按比例送入到固定床反應器 中，并進行加壓加熱，加熱溫度為150-200℃，反應時長為20-30min；

(4)添加共振反應：將三氯化鋁加入到步驟(3)得到的溶液中進行反應，反應時長 為10-20min；

(5)二次酰化反應：將有機溶劑添加到步驟(4)得到的反應溶液中，并提高加熱溫 度和壓力，加熱溫度為250-300℃；

(6)提純處理：將步驟(5)得到的混合溶液通過精餾塔進行連續精餾，精餾溫度為 160-180℃。

本發明以甲苯和酰化試劑為主原料，進行酰化反應得到對甲基苯乙酮，并在傳統工藝基礎上多添加一次酰化反應流程，包括一次酰化反應和二次 酰化反應，通過逐級酰化反應得到純度更高的對甲基苯乙酮，且該制備方法中反應器具備 結構簡單，操作穩定，便于控制，易于實現規模化和連續化生產，值得推廣。圖1為本發明所述的一種對甲基苯乙酮的制備方法的流程圖。

應用 ^[2-5]

一、用于制備塞來昔布

塞來昔布（celecoxib），商品名：西樂葆，化學名：4?[5?(4?甲基苯基)?3?（三氟甲基）?1H?吡唑?1?基]苯磺酰胺，化學式為C17H14F3N3O2S，是美國Searle公司推出的第一個特異性2型環氧酶（COX?2）抑制劑，它對COX?2的選擇性強度為COX?1的375倍，主要用于骨關節炎和類風濕關節炎的治療，抗炎活性與吲哚美辛相當，但幾乎無胃腸副反應。塞來昔布的合成方法主要是對甲基苯乙酮經Claisen縮合制得β?二酮中間體，然后與對肼基苯磺酰胺環合制得塞來昔布。

二、用于合成4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺

4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺(氰霜唑)是由日本石原 產業株式會社研制，與巴斯夫共同開發的新一代咪唑類殺菌劑，主要用于防治卵菌綱病原菌 產生的病害，如：馬鈴薯晚疫病、番茄晚疫病、葡萄霜霉病、黃瓜霜霉病等。具有很好的保 護活性，殘效長，且耐雨水沖刷。既可進行土壤處理，也可葉面噴霧使用，并且具有很低的 毒性及良好的環境兼容性。

CN201410165615.X提供一種反應周期短、后處理簡單，適合批量工業化生產4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺的方法。本發明的提供合成路線如下：

其中第一步2-羰基-2-p-苯甲基乙醛即是以對甲基苯乙酮為原料合成得到，操作如下：將二氧化硒、水與二氧六環加入三口反應瓶，加熱至50～70℃使二氧化硒溶解，加 入對甲基苯乙酮，升溫至90～120℃，反應4～6小時，降溫至室溫，過濾除掉生成的單質硒，減壓濃縮除掉溶劑，加入石油醚打漿，得到粗品2-羰基-2-p-苯甲基乙醛，用石油醚與乙酸 乙酯的混合溶劑進行重結晶，得到純度98％以上的2-羰基-2-p-苯甲基乙醛。其中，對甲基苯 乙酮、二氧化硒、水與二氧六環的摩爾比為1:1～2:0.1～0.5:3～10，石油醚與乙酸乙酯的 體積比為10～15:1。

三、用于合成4-乙酰基苯甲酸

4?乙酰基苯甲酸主要合成新型藥物中間體N?甲基?2?（4?乙酰基?5?硝基苯并咪唑的合成，苯并咪唑及其衍生物是許多新型藥物有效成分。如克敏唑抗組織胺藥，乙硝靜，強鎮痛藥，氯芐加咪唑，解痙劑和抗真菌藥物等屬于這類衍生物，它的合成具有一定理論意義和較強的實用價值。以前合成4?乙酰基苯甲酸生產成本高，三廢排放大，極大影響用途和推廣，現有技術中反應溫度高，高錳酸鉀用量大，反應時間長。CN201210161777.7提供一種生產成本低，生產過程環保，收率高的4?乙酰基苯甲酸的制備方法。包括以下步驟：

（1）氧化，將對甲基苯乙酮、水與無水氯化鋅加入反應鍋中，攪拌均勻，緩慢升溫至35~40℃，將高錳酸鉀分成五等份，每15~20分鐘加入一份，加料控制反應溫度48~55℃，加料結束將反應溫度控制在40~45℃，保溫1.5小時，然后降溫至17~22℃，離心，烘干，即得4?乙酰基苯甲酸粗品。

（2）將制備的4?乙酰基苯甲酸粗品與無水乙酸混合，加熱回流0.5~1.5小時后，趁熱過濾，離心，烘干，即得4?乙酰基苯甲酸。

主要參考資料

[1] 簡明精細化工大辭典

[2] CN201610777734.X 一種對甲基苯乙酮的制備方法

[3] CN201210027318.X 制備塞來昔布的新方法

[4] CN201410165615.X 一種4-氯-2-氰基-N,N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺的合成方法

[5]CN201210161777.7 一種4-乙酰基苯甲酸的制備方法