1229236-86-5 / 圖卡替尼的制備方法

背景及概述^[1]

圖卡替尼是一種有效的選擇性口服HER2酪氨酸激酶抑制劑，HER2是一種在多種癌癥中過表達的生長因子受體，包括乳腺癌，結腸直腸癌，食道癌，胃癌，肺癌和卵巢癌。它在大約20％的乳腺癌中過度表達，對于晚期HER2陽性乳腺癌患者和那些因原發疾病發生腦轉移的患者，標準療法安全有效。圖卡替尼已被評估為單一藥物，并與其他HER2定向藥物聯合使用，這些定向藥物包括(曲妥珠單抗)和(曲妥珠單抗)。臨床1b期試驗的結果顯示，圖卡替尼、卡培他濱和曲妥珠單抗的聯合用藥通常具有良好的耐受性，并且在有和沒有腦轉移的患者中表現出臨床活性。

制備^[1]

在250mL燒瓶中，加入式VI所示化合物的鹽酸鹽(5g，34.4mmol，1.0當量)，和1-氟-2-甲基-4-硝基苯(5.32g，34.4mmol，1.0當量)，DMF(100mL)，三乙胺(5.2g，51.6mmol，1.5當量)和氫氧化鉀(2.9g，51.6mmol，1.5當量)。混合物室溫攪拌12～16h后，再根據起始原料的剩余量分別加入三乙胺(1.5當量)和氫氧化鉀(1.5當量)反應直至HPLC分析顯示僅剩余小于1％的起始原料。反應總時長小于18h。將反應混合物倒入500g冰中并攪拌2h，形成黃色沉淀。過濾得到粗制淺黃色濾餅。然后將濾餅再結晶后得到純產物。真空干燥濾餅得到5.64g的式VIII所示的化合物(23mmol)。產率67％，純度98％。在現有技術中，需要64h才能合成式VIII所示的化合物，費時費力，并且產率僅有30％。

式VIII所示的化合物的核磁數據為：1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):8.29(1H,d,J＝2.2Hz),8.13(1H,dd,J＝3.1,8.7Hz),7.87(1H,d,J＝5.7Hz),7.22(1H,d,J＝8.9Hz),6.19(1H,dd,J＝2.3,5.6Hz),6.04(2H,brs),5.89(1H,d,J＝2.1Hz),2.28(3H,s)。ESI-MS(m/z):246[M+H]+。

在100mL燒瓶中，加入式VIII所示的化合物(3g，12.2mmol，1當量)和式IX所示的化合物(2.2g，18.3mmol，1.5當量)，30mL乙醇中加熱回流3h，反應溫度為40～120℃，優選為60℃。通過HPLC監測反應直至所有原料都被消耗。減壓濃縮反應混合物，真空除去過量的式IX所示的化合物，得到粗品如式X所示的化合物，為黃色油狀物。純度99.6％。將上述粗品和吡啶(1.93g，2當量)在30mL甲醇中冷卻至-10～40℃，優選為0℃，并攪拌10min。加入羥胺-O-磺酸(2.07g，1.5當量)，將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾，然后用5mL甲醇洗滌濾餅，得到2.89g灰白色固體的式XI所示的化合物。通過控制縮合與環化的溫度，將產率提高至87.5％，純度達到98％。在現有技術中式XI所示的化合物的產率為49％。

在100mL燒瓶中，加入式XI所示的化合物(850mg，3.1mmol，1.0當量)并溶于乙醇(10mL)溶液中加入10％鈀碳(50mg)。使反應混合物經受40psi的氫氣，室溫氫化3h。并通過HPLC和LC-MS監測。反應完成后，將混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾餅用95％乙醇沖洗過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到0.528g黃色油狀物的式I所示的化合物。產率71％，純度為98％。此步驟中若反應太久會有大量雜質生成，產率僅為18％，純度僅為52％。若是在氫氣常壓下也會造成大量雜質和反應不完全，產率僅為32％，純度僅為62％。而在現有技術中式I所示的化合物的產率為5.7％。

在100mL燒瓶中，將式XII所示的化合物(1.0g，3.1mmol)和式I所示的化合物(816mg，3.4mmol)溶于6mL乙酸異丙酯中，加入乙酸(0.72mL，12.4mmol)，在室溫下攪拌18h后，加入己烷并繼續攪拌30min。過濾，得到粗產物如式XIV所示的化合物1.16g，為黃色固體，產率為73％。

在100mL燒瓶中，如式XIV所示的化合物的溶液將甲基硫脲(1.0g，1.9mmol)和氫氧化鈉(0.46g，11.4mmol)的10mL四氫呋喃溶液加入甲苯磺酰氯(0.74g，3.8mmol)。在室溫下攪拌5h后，加入水，混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將混合物用1M氫氧化鈉洗滌，然后用鹽水洗滌。將溶液干燥并減壓濃縮，得到黃色殘余物。將黃色殘余物進行純化，用乙醚室溫攪拌1h，分離出白色固體，得到圖卡替尼620.8mg，產率68％，純度98.7％，為白色固體。