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123-99-9/壬二酸的藥理作用是什么

背景及概述[1]

又稱杜鵑花酸。無色或淺黃色單斜晶系針狀或葉片狀晶體,或結晶性粉末。相對分子質量188.22。相對密度1.225(25℃)、1.0291(110℃)。熔點106.5℃。沸點226℃(1.333×103Pa)、237℃(2.000×103Pa)、265℃(6.666×103Pa)、286.5℃(13.332×103Pa)。320~340℃發生脫羧化分解。360℃以上部分生成無水物。折射率1.4303(110℃)。微溶于冷水,溶于熱水(g/1:1.0℃時1、20℃時2.4、50℃時8.2、64℃時22),在沸水中可自由溶解,溶于乙醇、丙酮、乙醚(g/1000g:11℃時18.8、15℃時26.8)。大鼠經口LD5010000mg/kg。壬二酸是一種皮膚病防治藥物,主要用于治療痤瘡、黃褐斑以及皮膚黑色素沉積。它還是重要的有機合成中間體,在塑料、橡膠等工業中用于合成增塑劑、在航空油料中用于合成低溫高速潤滑油、電解電容器制造等方面也有重要的應用。利用油酸等不飽和脂肪酸以及蓖麻油、棉仔油等相應的甘油三酸酯制備壬二酸是目前主要的生產方法。

藥理作用[2]

壬二酸具有抑制或殺滅皮膚部位的厭氧菌和需氧菌。體內試驗表明,局部應用壬二酸霜,連續2~3個月,具有明顯降低皮膚細菌和毛囊內丙酸桿菌屬的細菌數目,說明本品具有直接的抗菌作用。此外,局部應用壬二酸可降低皮膚表面游離脂肪酸和脂質的成份。對正常人或痤瘡病人的皮膚顯示抗角化作用,其作用原理主要由于減少絲狀角蛋白的合成,從而減少毛囊角化過度。壬二酸具有選擇性作用于異常黑色素細胞,抑制其過度活性。因此,局部應用較長時間壬二酸,可使老年斑病人減少皮膚黑色素的生成。但本品對正常皮膚的色素無去色素作用。壬二酸還具有抗細胞增殖作用和抗細胞毒作用,其作用原理主要通過破壞線粒體呼吸途徑和細胞DNA合成。體外試驗顯示,壬二酸具有抑制金葡菌,表皮葡萄球菌,銅綠假單胞菌,白色念珠菌,痤瘡丙酸桿菌等需氧菌和厭氧菌的作用,在較高濃度時(大于250mmol·L-1),對上述細菌具有殺滅作用,其最低抑菌濃度為2.5mmol·L-1。

藥動學[2]

健康志愿者一次口服壬二酸0.5~5g,2h后血漿峰值為6~75mg·L-1,靜脈滴注10g,于80min內滴完,其血漿峰值為600mg·L-1,16min后下降到100mg·L-1。用同位素C14標記壬二酸給予口服應用,12h后藥物吸收,分布在肝、腎組織中并有較高的濃度,96h后,在脂肪組織中的濃度也逐漸增高。局部應用壬二酸,其皮膚吸收程度受基質影響,通常制成凝膠,其藥物吸收(約8.1%)較聚乙二醇基質(約3.6%)或水包油乳膏基質(約3.0%)的好。口服給藥后,藥物可透過血腦屏障,其濃度約占血漿濃度的2%~5%。此外,靜脈給藥可治療脈絡膜黑色素瘤。藥物主要經肝臟代謝,一部分以原形通過尿液排泄。

臨床應用[2]

1. 治療痤瘡 據報道,309例輕、中度炎癥性痤瘡病人,采用多中心隨機單盲試驗,一組給予壬二酸霜,每天涂2次,另一組給予5%過氧化苯甲酰凝膠作對照,療程均為6個月。結果:壬二酸霜組,其炎性損害較治療前減少84%,對照組則減少83%。前者平均有效率為66%,后者為70%,二組間無統計學意義。另對306例輕、中度炎性痤瘡病人采用隨機雙盲進行研究,壬二酸霜組每天涂藥2次,另一組給予2%紅霉素霜作對照,療程5個月。結果:壬二酸霜組,其炎性損害較治療前減少79%,對照組則減少68%。前者平均有效率為71%,后者為67%,說明壬二酸霜的療效與紅霉素霜相似。另據報道,289例尋常性痤瘡(粉刺)病人采用隨機單盲多中心進行觀察,以0.05%維A酸霜作對照。結果:壬二酸組其粉刺數較治療前減少79%,對照組較治療前減少82%,二組平均有效率前者為65%,后者為69%,二組間無統計學意義。Hjorth報道261例嚴重炎癥性痤瘡病人采用隨機雙盲多中心進行治療觀察,對照組采用口服四環素0.5~1.0g,療程6個月。結果:壬二酸組炎性損害較治療前減少79%,對照組較治療前減少79%,囊性結節數壬二酸組較治療前減少86%,而四環素組減少83%,平均有效率前者為65%,后者為69%,二組療效經統計,差異無顯著性。

2. 治療酒糟鼻 有報道146例丘疹膿皰性酒糟鼻病人,平均年齡49歲,病程5.5年,采用多中心隨機雙盲試驗,其中77例接受壬二酸霜治療,另一組39例用安慰劑進行對照,每天局部涂藥2次,療程各3個月。結果:壬二酸霜組約有73%的病人,其炎癥獲得改善,對照組僅50.6%獲得改善;紅斑嚴重程度評分,壬二酸組平均減少47.9%,對照組減少37.9%,二組療效比較,差異有顯著性,但血管擴張的改善二組都不明顯。

3. 治療黃褐斑 有報道66例面部黃褐斑者,一組給予1.5%壬二酸涂搽,每天2次,另一組28例給予2%氫醌霜作對照,療程各3個月。結果:治療組痊愈12例,顯效18例,有效5例,無效3例,總有效率92.1%;對照組痊愈6例,顯效10例,有效4例,無效8例,總有效率71.4%。二組間差異有極顯著性(P<0.01)。治療中未見有過敏和其他不良反應。另有報道50例黃褐斑者,用壬二酸局部外涂,每天2次,療程1~7個月。結果:痊愈1例,顯效30例,有效17例,無效2例,有效率62%。

4. 治療皮膚色素沉著過多癥 局部較長時間應用壬二酸霜可治療(緩解或減輕)皮膚黑斑病、老年斑、惡性小痣、黑色素瘤等。口服壬二酸10~15g·d-1,同時局部應用壬二酸霜,能使上皮黑色素瘤消褪。

不良反應[2]

本品安全性好,動物試驗表明,口服超過4g·kg-1劑量,未顯示毒性反應,也未見致畸性和誘變性。人體口服應用小于20g·d-1,或局部應用未顯示全身性不良反應。有少數病人用藥后有紅斑、瘙癢、燒灼感,但一般均較輕和短暫,不妨礙用藥。

適應證[3]

用于黑變病、黃褐斑、惡性小痣、黑色瘤、曬斑等。對尋常痤瘡有較好療效,對酒渣鼻及脂溢性皮炎也有效。

禁忌證[3]

對本品過敏者禁用。

用法用量[3]

外用適量,涂搽于患處。一日2次。

制劑規格[3]

壬二酸乳:1%。

壬二酸乳膏:10%,20%。

制備[4-5]

方法1:油酸催化氧化制備壬二酸的方法,制備方法如下:在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計的四口瓶中,加入原料油酸和催化劑硫酸高鈰,加雙氧水,通入濃度為2?6%的臭氧氣氛下,攪拌,常壓下控制反應溫度35?55℃,反應1?3小時,攪拌升溫至65?105℃,繼續通入臭氧,反應6?10小時,靜置,分出油層和水層,油層用溫度為90?100℃的去離子水分三次洗滌(50ml/次)后與水層合并,緩慢冷卻至5℃,結晶,分離得到粗壬二酸結晶,用溫度為90?100℃的去離子水重結晶三次,制得壬二酸。

方法2:一種固體酸催化制備壬二酸的方法,其特征在于具有以下的過程和步驟:將不飽和脂肪酸或由動植物油脂水解生成的混合脂肪酸、固體酸催化劑、十六烷基三甲基氯化銨混合后,攪拌加熱至50~70℃,以500ml/min的流量通入臭氧濃度為2~10g/L的混合氣,分批加入重量百分含量為20~40%的過氧化氫溶液,控制反應溫度不超過70℃;原料加完后,升溫至95℃~110℃溫度下反應5~12小時;反應結束后,將反應混合液置于分液漏斗中,分離出固體酸催化劑層、油層和水層;水層于3℃冷藏結晶,有白色的壬二酸析出,抽濾,干燥;油層用沸水萃取后于3℃冷藏結晶,抽濾后亦得到壬二酸;合并所得壬二酸后用熱水重結晶,即得到提純的壬二酸;所述的固體酸催化劑的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸重量的5-20%;過氧化氫溶液的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸體積的2~5倍;十六烷基三甲基氯化銨的用量為不飽和脂肪酸或混合脂肪酸重量的1%~5%。

主要參考資料

[1] 化學詞典

[2] 壬二酸的藥理作用和臨床應用

[3] 最新皮膚科藥物手冊

[4] CN201010154056.4油酸催化氧化制備壬二酸的方法

[5] CN200710042766.6固體酸催化制備壬二酸的方法

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