123447-62-1 / 普盧利沙星的制備方法

背景及概述^[1]

喹諾酮類藥是二十世紀八十年代迅速發展起來的抗菌藥，是抗感染藥物中開發較活躍的一類藥物。喹諾酮類藥為高效殺菌藥，其殺菌機理是以細菌的DNA為作用靶，通過阻礙DNA拓撲異構酶使細菌DNA無法形成超螺旋，進一步造成染色體的不可逆損害，導致細菌細胞無法分裂繁殖。普盧利沙星是由日本新藥公司和明治制果公司共同研制開發研究的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年7月獲準在日本上市。

普盧利沙星是日本新藥公司和明治制果公司共同研發的第四代喹諾酮類抗感染藥，該藥于2002年7月在日本首次批準，劑型為片劑，規格為132mg(相當于普盧利沙星活性成分100mg)，臨床用于治療革蘭氏陽性菌及陰性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系統感染、耳鼻科感染、膽道感染、感染性腸炎、細菌性痢疾、皮膚軟組織感染及外科感染等。

制備^[1-3]

報道一、

(1)式(III)化合物的制備

在反應釜中加入8.0kg式(II)化合物，104kg水，5.6kg氫氧化鉀，加熱至60～70℃進行水解反應，2～3小時。反應完畢后，冷卻至室溫，28.8kg乙酸乙酯洗滌，分出水層，攪拌下，以濃鹽酸調至pH=6～7，繼續攪拌0.5小時，抽濾得濾餅，適量乙酸乙酯洗滌濾餅，甩干，收集濾餅，60～70℃熱風循環烘干，即得式(III)化合物成品7.32kg，收率（摩爾）94.8%，純度96.2%；

(2)式(V)化合物的制備

在反應釜中加入5.0kg式(IV)化合物，7.5kgN-溴代琥珀酰亞胺（NBS），0.25kg偶氮二異丁腈，加入90L氯仿為反應溶劑，攪拌升溫至38℃，待反應體系穩定，再緩緩升溫至回流反應，2-3小時，反應完畢后，冷卻至室溫，過濾除去不溶物，濾液先常壓回收氯仿，4℃冷藏析晶過夜后再次過濾除去不溶物，然后減壓蒸餾收集110℃～120℃/5mmHg的餾分，得式(V)化合物8.56kg，收率（摩爾）91.4%，純度93.8%；

(3)式(I)化合物的制備

于反應釜中加入7.0kg式(III)化合物、2.1kg碳酸氫鉀和42LN，N-二甲基甲酰胺，冷卻降溫至0℃，滴加濃度為0.6kg/L式(V)化合物的DMF溶液11.7L，控制內溫0℃，滴畢，0℃攪拌，反應時間為5小時，將反應液攪拌下傾入到冰水中，攪拌0.5小時，濾集結晶，水洗濾餅至中性，抽干，60～70℃熱風循環烘干，得式(I)化合物普盧利沙星的粗品9.42kg，收率（摩爾）95.4%，純度90.5%；

(4)在反應釜中加入步驟(3)中得到的普盧利沙星的粗品和358L乙腈，攪拌升溫回流溶解至透明，稍冷，加入0.05kg活性炭，保溫攪拌回流30分鐘，趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫結晶，再通冷凍水冷卻析晶過夜，離心，濾餅用少量冷凍乙腈洗晶，甩干，80℃真空干燥至干，得普盧利沙星成品8.73kg，收率（摩爾）92.4%，純度99.5%。

報道二、

DMDO-Cl(2.24g，15.1mmol)溶解在5.5mlDMF中，加入碘化鈉(3.28g，22.0mmol)，303K攪拌1小時，加入11ml丙酮，繼續攪拌1小時，反應液不經分離，往反應液中加入32mlDMF、化合物Ⅱ(5.00g，11.6mmol)、碳酸氫鉀(2.69g，26.9mmol)，293K攪拌3小時，之后反應液倒入120ml冰水中，析出沉淀，過濾，真空干燥得4.93g普盧利沙星粗品，收率為92.1%，純度為94.2%。

報道三、

步驟1：

在三口瓶中加入鎂條、無水THF與碘(引發劑)，然后在加熱回流下，慢慢滴加式(II)化合物4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮(作為起始原料)的THF溶液，回流攪拌。快速加入式(III)的乙醛，繼續回流反應。加熱濃縮，殘余物冷卻攪拌下緩慢加入冰水和乙酸乙酯，抽濾，濾液分層。將有機相水洗，用無水Na2SO4干燥過夜，濃縮。殘余物用丙酮溶解，維持反應溫度15-20℃下滴加瓊斯試劑(Jones)，繼續反應。抽濾，濾液濃縮，殘余物用水溶解，氯仿萃取，并水洗，無水Na2SO4干燥，濃縮得到式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮，用氣相色譜(GC)控制純度＞95％。

步驟2：

依次將DMF、式(V)的化合物6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1，3)硫氮雜環丁烷并(3，2-a)-喹啉-3-羧酸乙酯(作為起始原料)投入反應三口瓶中，再加入式(VI)的無水哌嗪，攪拌反應。過濾，乙醇洗滌，收集固體，干燥，得到淺黃色固體產物，備用。依次將叔丁醇、水、KOH投入三口瓶，攪拌溶解后，加入上述淺黃色固體產物。在55～60℃下攪拌反應。冷卻，當物料溫度低于30℃時，加入冰水，用鹽酸調PH值到6.5～7.0，有固體析出，過濾，水洗，收集固體。干燥，得到淺黃色固體的式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮雜環丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸(熔點：208～215℃，水分：9～12％，HPLC控制純度＞98.5％)。

步驟3：

將乙腈投入到三口瓶中，控制室溫，并依次加入式(IV)的化合物5-甲基-4-丙酮基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮、式(VII)的化合物6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1，3)硫氮雜環丁烷(3，2-a)并喹啉-3-羧酸、以及醋酸鈀，攪拌反應，HPLC跟蹤反應，控制式(VII)的化合物剩余5％以下，終止反應。濾去固體，將清液倒入攪拌下的水中，用鹽酸調節PH值為6～7，固體析出。過濾，固體再以乙醇浸泡后，過濾，干燥，獲得式(I)的普盧利沙星粗品(HPLC控制純度＞96％)。將該粗品、活性炭懸浮在乙腈中回流，熱過濾，冷卻析晶，從而獲得普盧利沙星產品(HPLC純度99.5％)。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200510037438.8普盧利沙星的制備方法

[2][中國發明,中國發明授權]CN201210139610.0一種普盧利沙星的制備方法

[3][中國發明,中國發明授權]CN200810187274.0合成普盧利沙星的新方法