手機掃碼訪問本站
微信咨詢
阿折地平，化學名：2-氨基-1,4-二氫-6-甲基-4-(3-硝基芐叉)-3,5-吡啶二羧酸-3-(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)酯-5-異丙酯，是由日本三共(Sankyo)公司與宇部(Ube)公司于2003年聯合開發推出的新一代1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑。
阿折地平是無嗅無味的淡黃色或黃色粉末，可溶于丙酮、乙腈、氯仿、乙酸乙酯等有機溶劑，微溶于乙醚和甲醇，不溶于水和正己烷。阿折地平存在兩種結晶態：α型和β型。這兩種晶型屬于穩定的晶型，阿折地平還存在一種不穩定晶型，即無定型。對于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最強，是β型的2.6倍。因此國際上使用的阿折地平藥品一般指的是α型阿折地平的藥品。對于阿折地平不同的晶型其熔點也是不同的，根據DSC檢測，α型結晶的熔點在120-130℃范圍內，β型結晶的熔點在185-195℃范圍內。
阿折地平是一種新型二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，它選擇作用于L-型鈣通道，化學結構與硝苯地平相似，臨床用于治療全身性高血壓和心絞痛，少數用于治療充血性心衰。它通過抑制鈣離子進入可興奮的組織，引起外周血管和冠脈血管舒張。阿折地平的舒張外周血管作用比維拉帕米強，但對心臟傳導的作用不如維拉帕米。
(1)降低全身血管的阻力和血壓 鈣通道阻滯劑具有舒張動脈血管的作用，舒張外周血管的作用是硝苯地平的5-10倍。有研究發現，正常人口服阿折地平10-20mg，血壓有輕微的劑量依賴性下降伴有輕度的心率加快。同樣劑量的阿折地平用于治療高血壓時，對血壓的作用更加明顯。
(2)對心率的影響 關于口服阿折地平對心率的作用報道不一致，一項研究表明，在安靜狀態或劇烈運動狀態下，藥物對心率無影響；另一項研究卻報告，口服阿折地平在上述兩種狀態下均引起心率加快。
(3)降低冠脈血管阻力和增加冠狀竇血流 阿折地平是一種有效的冠狀血管舒張劑。它在人體內有減少冠狀血管阻力和增加冠狀血流量的作用。阿折地平對正常心肌和局部缺血心肌均有增加血流量的作用。阿折地平能明顯擴張心外膜冠狀動脈的正常段和狹窄段。與其它冠狀舒張藥如雙嘧達莫(潘生丁)等不同，服用阿折地平并不引起冠狀血流改道現象。有研究表明，口服阿折地平10-20mg/d的長療程中，并未發現冠狀血流改道引起的心腦缺血的征候。
(4)改善心臟和肺的血液流動力學 幾名研究者將阿折地平靜脈輸液、口服及冠狀注射治療冠狀脈疾病，結果發現肺楔壓沒有變化。Freedman等報道阿折地平能減少運動下肺楔壓的升高，而Ram等的研究表明，在劇烈運動狀態下口服阿折地平10mg，可使肺楔壓降低。一切研究展示了阿折地平改善肺的血液動力學。在另一研究中，劇烈運動狀態下口服阿折地平5mg，使平均肺動脈壓顯著降低約15%。Amende等用冠狀注射阿折地平發現，在局部缺血前對肺毛細血管壓無影響，但對局部缺血引起的肺毛細血管壓升高有微小的減弱作用。很多研究表明，心輸出量/心臟指數在服用阿折地平后明顯升高。Ram等的研究表明，口服阿折地平10mg后心輸出量在安靜狀態和運動下均增長。左心室功能受損的病人，服阿折地平后其心臟指數和心輸出量均顯著增加。大多數鈣信道阻滯劑具有心肌抑制作用，一般不宜用于左心室功能不良/低射血分數者，而治療劑量的阿折地平沒有心肌抑制作用，而且可能提高左心室的射血分數。在劇烈運動時，阿折地平顯著增加左心室射血分數。Serrings等研究表明，阿折地平2μg/kg•min，iv3min，25各部位的不正常收縮恢復正常，從而提高了射血分數。
(5)其它作用 鈣通道阻滯劑并不舒張腎的血管系統，因此沒有血管緊張肽原血管緊張-醛固酮系統的激活作用。正在研究的鈣通道阻滯劑對血小板的活化有抑制作用。運動對富含血小板血漿的聚集反應有增強作用，實驗表明服阿折地平10mg/d，每日一次將抑制這種作用.盡管結果不明顯，這項關于抑制血小板聚集反應的發現仍十分有意義，值得進一步研究。長期服用治療劑量的阿折地平片對血糖和血脂濃度幾乎沒有影響。對血脂正常的高血壓病人進行短期研究，結果表明病人的脂蛋白濃度發生了有利的變化。
合成阿折地平的方法主要有兩種：Michael加成法和Hanzsch合成法。
Michael加成法阿折地平的制備是以化合物Ⅲ和化合物Ⅳ為原料，進行縮合閉環反應制備得到的，其反應方程式為：
圖1 Michael 加成法合成阿折地平反應方程式
將(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸鹽(Ⅲ)1.62g(0.005mol)與2-(3-硝基芐叉)乙酰乙酸異丙酯1.39g(0.005mol)溶于80ml異丙醇中，加入0.27g甲醇鈉，加熱回流4小時，冷卻，濾出不溶物，減壓蒸去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，將剩余物用硅膠柱層析便可得到阿折地平(淺黃色粉末)，收率74%。本步反應的是通過Michael加成合成阿折地平，是三共公司合成阿折地平使用的合成方法。但本步反應收率較低，而且產品是用硅膠柱層析得到產品。因此本步反應的目的是通過優化其反應催化劑、反應溶劑等條件以提高產品的收率，而且還要尋找合適的后處理方法以代替硅膠柱層析。
Hanzsch合成法此方法是通過Hanzsch合成法合成阿折地平，該反應是合成吡啶同系物應用最廣、最重要的一種合成方法：是用一分子β-羰基酸酯、一分子醛和一分子β-氨基羧酸酯發生縮合作用制備，其反應方程式為：
圖2 Hanzsch 合成法合成阿折地平反應方程式
在5000ml三口瓶內依次加入異丙醇2800ml，間硝基苯甲醛94g(0.62mol)、乙酰乙酸異丙酯88.8g(0.62mol)和(1-二苯甲基-3-吖丁啶醇)脒基乙酸酯乙酸鹽(Ⅲ)游離堿188.6g(0.59mol)，室溫攪拌反應12h小時左右。抽濾，將濾液加入5%的醋酸水7000ml中，攪拌均勻，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液用飽和NaHCO3溶液水洗滌至水層顯堿性，飽和氯化鈉水洗滌一次，清水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾回收乙酸乙酯，向殘液中加入約1000ml甲醇，在65℃攪拌加熱l小時，攪拌冷卻析晶，抽濾，甲醇洗滌，30℃減壓干燥得阿折地平甲醇化物286g(淺黃色晶體)，HPLC含量99.527%，收率76.6%[20]。本步反應是借鑒硝苯地平的合成方法設計的，其反應催化劑及反應溶劑還有待于優化。
阿折地平為持續性鈣離子拮抗劑，具冠狀血管擴張作用和抗高血壓作用。適應治療心衰和高血壓危像，作用迅速。對輕癥或中等癥狀原發性高血壓，腎障礙伴高血壓以及重癥高血壓患者的降壓作用療效較好。
阿折地平口服后吸收良好，1.5h后達峰濃度，其血藥濃度呈劑量依賴性。阿折地平在首次通過肝臟時即迅速代謝，故其生物利用度很低。藥物的蛋白結合率很高，分布容積大，使其具有較高的組織穿透作用。阿折地平的半衰期已報道為2-15h，沒有活性代謝產物。藥物及其代謝產物主要通過尿排泄，患肝病者其消除半衰期延長，腎功能不全者對阿折地平的藥代動力學的影響還未見報道。
阿折地平的不良反應輕微而短暫與劑量有關。常見不良反應與其它二氫吡啶類鈣離子拮抗劑相似，有頭痛、心悸、面色潮紅、頭暈、腿水腫、焦慮不安、疲勞、胃腸紊亂等。突然停藥會導致不穩定性心絞痛。
阿折地平可減少心絞痛發作次數及硝酸甘油用量，減少心絞痛的心肌局部缺血的發作次數，從而改善心絞痛病人的運動耐受能力。2次/日，每次10mg的阿折地平與安慰劑相比有明顯療效，在減少心絞痛發作方面與硝苯地平3次/日，每次10mg的療效相當。阿折地平對原發性高血壓和腎血管性高血壓均有療效，其抗高血壓作用已被許多研究所證實。Laederach等的研究表明，阿折地平6μg/kg即能明顯降低高血壓病人的血壓并增加排鈉量，但它對血壓正常者幾乎沒有這些作用。研究者發現，服藥后5分鐘使血壓變化最大，3h基本失效。在另一項研究中可見，高血壓病人在服用阿折地平后血壓明顯下降，而健康志愿者沒有這一現像。阿折地平在一些短期研究中，能改善充血性心衰病人的左心室功能。但Barjon等發現用阿折地平治療充血性心衰病人8周后即失去有利作用。對慢性心衰病人來說，卡托普利比阿折地平更有效。
目前有關阿折地平重結晶的文獻并不多。阿折地平的晶型主要有α型和β型兩種結晶。對于阿折地平不同的晶型其生物活性是不同的，其中α型的生物活性最強，是β型的2.6倍。因此國際上使用的阿折地平藥品一般指的是含有α型阿折地平的藥品。文獻方法1：取阿折地平粗品，用苯-正己烷重結晶，得α型阿折地平產品，熔點120-124℃(文獻值123.6℃)[21]。文獻方法2：將阿折地平甲醇化物286g加入到5720ml環己烷中，攪拌加熱至內溫50℃時，減壓蒸餾除去甲醇和環己烷，當內溫為60℃時，保溫1小時，再次減壓蒸餾，約剩700ml環己烷時，攪拌冷卻析晶(30℃以上)，抽濾，環己烷洗滌，60℃以下減壓干燥得α型阿折地平產品262g(淺黃色晶體)，熔點117.8-126.1℃(文獻值123.6℃)。文獻報道的結晶方法(1)需要使用苯作為結晶溶劑，苯的毒性很大不適合在工業上應用，根據化學藥物中殘留溶劑及限度要求，苯屬于第一類限制溶劑，應該避免使用。因此本文的主要目的之一就是尋找適宜的、無毒的結晶溶劑體系，制備出晶型較好的α型阿折地平產品和β型阿折地平產品。
[1]張愷．阿折地平的合成及手性拆分方法研究[J]．河北醫科大學，2007（期缺失）：頁碼范圍缺失．
[2]米春來，魏淑冬，邊玢，等．阿折地平的合成[J]．中國醫藥工業雜志，2012（11）：885-887．
[3]舒成仁，衛樂樂，葛苗苗．阿折地平片的人體藥動學研究[J]．中國藥房，2012（10）：896-898．
[4]王敏．阿折地平多晶型的研究[J]．河北醫科大學，2013（期缺失）：頁碼范圍缺失．