124750-99-8 / 氯沙坦鉀的藥理作用

概述^[1]

高血壓是當(dāng)今世界最常見的心血管疾病之一，是成年人死亡和傷殘的首要病因。高血壓可引發(fā)心、腦、腎等器官的損傷，嚴(yán)重威脅人類的健康和生命。氯沙坦鉀是由默克公司開發(fā)上市的第一代口服非肽類血管緊張素II受體抑制劑，現(xiàn)已在全球70多個國家作為臨床治療藥物廣泛應(yīng)用。氯沙坦鉀為血管緊張素II受體(AT1型)拮抗劑，可以阻斷內(nèi)源性及外源性的血管緊張素II所產(chǎn)生的各種藥理作用(包括促使血管收縮，醛固酮釋放等作用)?？蛇x擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶II)，不影響血管緊張素II及緩激肽的代謝過程。臨床上用于治療原發(fā)性高血壓，是抗高血壓的一線用藥，其藥效強(qiáng)、作用時間長、耐受性好、具有極少發(fā)生干咳不良反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)，同時還具有對腎臟的保護(hù)作用機(jī)制。

藥理作用^[2]

本品是非肽類血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體(AT₁型)拮抗劑，在體內(nèi)部分轉(zhuǎn)化為有活性的羥酸代謝物(E-3174)，對AT₁的親和力是母體的10倍。本品及活性代謝物能阻滯血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用和醛固酮作用，其機(jī)理主要是阻斷許多組織中如血管和腎上腺中血管緊張素Ⅱ的AT₁受體。與血管緊張素Ⅱ結(jié)合抑制血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，醛固酮分泌，使腎素-血管緊張素活性降低，結(jié)果使血壓下降。與ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶)抑制劑不同，本品不阻斷緩激肽活性，不會引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫，也不會引起血清尿酸濃度升高，55%E-3174從腎中清除。但認(rèn)為對腎功能損傷的患者不需要調(diào)整藥物劑量。本品口服易吸收，血藥濃度1小時達(dá)峰，代謝物E-3174在3～4小時達(dá)峰。β半衰期分別為2.1小時和6.9小時。在肝內(nèi)代謝。

適應(yīng)證^[2]

用于治療高血壓病、充血性心力衰竭。目前一般作為不能耐受ACEI時替代治療。用于減慢伴有腎病和高血壓的2型糖尿病患者的腎病進(jìn)程。

制備^[3]

一種新的制備氯沙坦鉀的方法，以2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲?；c對溴芐溴為原料，經(jīng)過烷基化反應(yīng)，得到中間體2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲?；?，中間體經(jīng)過硼氫化鈉還原得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇，再由中間體與2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸經(jīng)過SUZUKI反應(yīng)得到2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇(6)，中間體6再經(jīng)過脫保護(hù)得到氯沙坦鉀(1)。

步驟a：2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲?；闹苽?/p>

在裝有干燥管，溫度計(jì)，滴液漏斗及機(jī)械攪拌的1000ml四口燒瓶，加入2-正丁基-4-氯-1H-咪座-5-甲?；?g，二氯甲烷，攪拌溶解，降溫。在-10-0℃(例-10℃，-5℃，-3℃，0℃)，滴加2.5g對溴芐溴的二氯甲烷溶液；加畢，在0-10℃下，繼續(xù)反應(yīng)4到5小時，TLC顯示原料基本消失；加入5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌，飽和鹽水洗滌，有機(jī)相減壓脫去二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲?；?.2g。粗產(chǎn)品無需進(jìn)一步純化，直接進(jìn)行下一步。

步驟b：2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制備

將步驟1的產(chǎn)物溶于150ml的無水甲醇中。將溶液冷卻至0°C，再攪拌下緩慢加入硼氫化鈉(一個小時)，直到亞胺反應(yīng)完，在溶液中加入40ml的水，將溶液在真空中蒸發(fā)，在所剩液體中加入700ml水和100ml二氯甲烷，用鹽酸將溶液酸化至PH6。分離兩相，取油相干燥并蒸出二氯甲烷，得到2-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g。

步驟c：2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制備

0.5g三苯基磷溶于500ml無水四氫呋喃，通過鼓氮?dú)鈦沓テ渲械难鯕狻?.4g醋酸鈀加入到上述溶液，攪拌30min，攪拌過程中不停地鼓氮?dú)鈦沓酢?-正丁基-4-氯-1-[4-溴-苯甲基]-1H-咪座-5-甲醇4g，2-[N-(三苯甲基)-四氮唑]苯基硼酸2.4g，碳酸鉀7g投入上述反應(yīng)液中，通過鼓氮?dú)鈦沓シ磻?yīng)液中混雜的氧氣，加熱回流48小時。反應(yīng)結(jié)束，冷卻過濾，濾液反復(fù)用用去離子水來洗滌。將有機(jī)相減壓濃縮，析出固體。所得固體為2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(N‘-三苯甲基-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇12g。

步驟d：2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇的制備

在裝有回流冷凝管，溫度計(jì)及機(jī)械攪拌的1000ml三口燒瓶中，加入步驟3的產(chǎn)物12g，四氫呋喃(600ml)及鹽酸(37％，70ml)，攪拌溶解，有白色固體析出；加熱至60℃左右，反應(yīng)0.5小時，冷卻至室溫，用5mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH＝6.9-7.0，減壓濃縮。殘余溶液用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)PH＝2-3，析出固體。過濾，固體用水洗滌，真空干燥，得到白色固體。所得固體為2-正丁基-4-氯-1-[[2’-(1H-四氮唑-5-基)-[1，1’-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪座-5-甲醇8g，即氯沙坦。

步驟e：氯沙坦鉀的制備

將步驟4中的氯沙坦加入到500mL的乙腈中，形成懸浮液，攪拌后加入KOH85％的水溶液15mL，攪拌15-20min得到澄清的溶液，通過共沸蒸餾出去水分。接下來繼續(xù)滴加乙腈，知到水的含量小于0.1％。靜置結(jié)晶，過濾，得到氯沙坦鉀7.9g。

主要參考資料

[1] CN200510061984.5氯沙坦鉀滴丸及其制備方法

[2] 醫(yī)師案頭用藥參考

[3] CN200910028362.0一種氯沙坦鉀新的制備方法