124832-27-5/鹽酸伐昔洛韋水合物的作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸伐昔洛韋分子式為C13H20N6O4·HCl，化學名稱為：L-纈氨酸-2-[（6-氧代-2-氨基-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基）甲氧基]乙酯鹽酸鹽，結構式如下：

鹽酸伐昔洛韋水合物是阿昔洛韋的L-纈氨酸酯，是阿昔洛韋的體前藥。進入體內后立即水解成阿昔洛韋發揮藥效，用于治療水痘帶狀皰疹及Ⅰ型、Ⅱ型單純皰疹病毒引起的感染，包括初發和復發的生殖器皰疹病毒感染。與阿昔洛韋相比，鹽酸伐昔洛韋水合物具有水溶性更好、口服生物利用度更高的優點，現已成功取代阿昔洛韋成為治療帶狀皰疹和生殖皰疹的一線用藥。

鹽酸伐昔洛韋水合物口服給藥后在體內水解成阿昔洛韋，阿昔洛韋進入皰疹病毒感染的細胞后，與脫氧核苷競爭病毒胸腺激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然后通過兩種方式抑制病毒復制：一是干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒復制；二是在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。鹽酸伐昔洛韋的抗病毒活性優于阿昔洛韋，并且其代謝物在體內沒有積蓄現象。

鹽酸伐昔洛韋水合物是復雜的多晶型藥物，目前公開的晶型有無水晶型、水合物晶型等，研究表明，不同晶型藥物對生物體吸收影響很大，同時不同晶型藥物的穩定性也不同，有些晶型不僅生物活性差異非常顯著，而且會干擾藥物的臨床應用。所以更全面的認識鹽酸伐昔洛韋的晶型，通過嘗試多種方法尋找到生物吸收性好、穩定性高和適于臨床應用的優勢晶型很有必要。

應用^[3]

制備鹽酸伐昔洛韋復方緩釋片：

一種鹽酸伐昔洛韋復方緩釋片，該緩釋片的組分及重量份數包括：鹽酸伐昔洛韋水合物1份、茉莉花16份、竹菇14份、麥芽17份、柏子仁18份、地榆13份、黃芪18份、丁香16份、五加皮15份、玳玳花14份、微晶纖維素丸19份、聚丙烯酸樹脂2份、甘油酯0.3份、羥丙甲纖維素0.2份、淀粉5份、硬脂酸鈣2份、碳酸鈉13份、羥基丙基纖維素1份。

一種鹽酸伐昔洛韋復方緩釋片的制備方法，具體步驟包括：

1)備料：按照上述的一種鹽酸伐昔洛韋復方緩釋片的組分及重量份數備料，淀粉、硬脂酸鈣、碳酸鈉分別粉碎過80目篩；

2)含藥丸芯的制備：采用流化床底噴上藥工藝，用質量濃度為95％～100％的酒精溶解鹽酸伐昔洛韋水合物制備鹽酸伐昔洛韋的飽和溶液，得含藥溶液，按照配比稱取茉莉花、竹菇、麥芽、柏子仁、地榆、黃芪、丁香、五加皮、玳玳花混合，混合后按照總重與蛤粉重量比為2:1加入蛤粉進行在120～160℃行進炒制，炒制完成后，去除蛤粉，然后放入粉碎機中粉碎并過100目篩，然后蒸煮1小時得蒸煮液，將含藥溶液和蒸煮液混合，得混合藥液；將混合藥液噴至微晶纖維素丸上，制成含藥丸芯；

3)緩釋微丸的制備：采用穩定的流化床底噴包衣工藝，將聚丙烯酸樹脂、甘油酯重量份數的三分之一、羥丙甲纖維素用質量濃度為70％～80％的酒精溶解，得包衣溶液，酒精的用量為所用聚丙烯酸樹脂、甘油酯、羥丙甲纖維素重量的10倍，將包衣溶液噴至步驟2)所得含藥丸芯上，制成緩釋微丸；

4)壓片：將步驟3)所得緩釋微丸、淀粉、硬脂酸鈣、碳酸鈉混合均勻，通過高速壓片機壓片，片重為0.1～0.15g/片；

5)包衣：將羥基丙基纖維素、甘油酯重量份數的三分之二用95％～100％的酒精溶解，得包衣液，酒精用量為羥基丙基纖維素、甘油酯重量份數的三分之二重量的8～10倍，通過高效智能包衣機包衣。

制備^[2]

1）在500ml潔凈干燥的反應瓶內加入二環己基碳化二亞胺（DCC）81g、DMF100g和阿昔洛韋54g，攪拌使其全溶，升溫至60℃，攪拌下加入HOBt10.8g和CBZ-L-纈氨酸64.8g，保溫反應約2.5小時，HTLC檢測反應液中阿昔洛韋含量小于0.5%，結束反應，過濾除去生成的固體雜質，濾液在60℃下減壓濃縮，加水540g，0℃養晶2h，過濾，干燥得白色固體CBZ-L-伐昔洛韋91.8g，收率為170%。

2）在500ml潔凈的反應瓶內加入無水乙醇150g，攪拌加入CBZ-L-伐昔洛韋46g、甲酸8.1g和甲酸鈉2.4g，溶解完全后，加入鈀-聚乙烯亞胺2.9g，升溫至70℃，保溫反應3h，過濾，向濾液滴加0.1mol鹽酸溶液約10.6g調pH值至5.2，加入活性碳1.2g脫色20分鐘，濾液過濾至結晶瓶后，向結晶瓶中緩慢滴加95％乙醇約94g至混濁，加入晶種，養晶30min，繼續滴加95％乙醇164g，滴加結束后，養晶1h，過濾，用適量95%乙醇洗滌濾餅，干燥得產品鹽酸伐昔洛韋35.7g，收率為77.6%，經HPLC檢測，產品含量為99.2%。

（3）稱取0.5g鹽酸伐昔洛韋加入到3mL乙二醇中形成懸浮液，在30℃下攪拌該懸浮液，使其完全溶清；

（4）量取30mL異丙醇，冷卻至0℃；

（5）將溶清后的溶液加入到預冷的異丙醇中，在低溫恒溫水浴中恒溫靜置12小時；

（6）過濾并收集結晶，所得結晶于80℃下干燥12小時即得所述的鹽酸伐昔洛韋水合物。適當研磨后通過粉末X射線衍射儀測試為半水合物，衍射圖譜見圖1，測量顆粒度為270±20μm。產物稱量后計算收率約為90%。

主要參考資料

[1]許小紅. (2005). 鹽酸伐昔洛韋緩釋片的研制. (Doctoral dissertation, 四川大學).

[2] 蒲通, 王乃星, 范一, & 陳恬. (2012). 鹽酸伐昔洛韋有關物質的合成. 中國醫藥工業雜志, 43(12), 974-976.

[3] 楊曉麗, 賈云霞, & 曹愛愛. (2010). 鹽酸伐昔洛韋分散片治療水痘50例療效觀察. 山西醫藥雜志, 39(1), 83-84.