125317-39-7/長春瑞濱的作用和制備

概述【1】【2】

長春瑞濱(Vinorelbine,簡稱VRL,又名去甲長春花堿商品名Navelbine)是一種半合成長春花堿酒石酸鹽,屬細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于腫瘤細(xì)胞的DNA合成后期,阻止微管蛋白聚合形成微管,同時誘導(dǎo)微管解聚,使腫瘤細(xì)胞的有絲分裂增殖停止于有絲分裂的中期,達(dá)到抗腫瘤目的。具有抗癌活性高、抗瘤譜廣、毒副作用小等特點(diǎn)。目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴瘤的治療，對食管癌、頭頸部腫瘤、結(jié)直腸癌、黑色素瘤也有一定療效。

作用特點(diǎn)【3】

本品屬于長春堿類抑制細(xì)胞分裂的抗腫瘤藥物,直接作用于微管蛋白微管的動態(tài)平衡,可抑制微管蛋白的聚合,并使分裂期微管崩解,僅在高濃度下影響軸突微管,對管蛋白螺旋化的作用低于長春新堿,通過阻斷G2與M期細(xì)胞的有絲分裂,導(dǎo)致進(jìn)入間期或分裂后期的細(xì)胞死亡。其9環(huán)變?yōu)?環(huán)的獨(dú)特結(jié)構(gòu)改變,使其與其他長春花生物堿類藥物相比,具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性,且神經(jīng)毒性較低,是目前治療非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性乳腺癌、晚期卵巢癌、惡性淋巴瘤等最有效的藥物之一。

作用機(jī)制【4】

長春瑞濱是一種周期特異性藥物，其抗癌機(jī)制是促進(jìn)微管聚合成團(tuán)塊和成束使之穩(wěn)定，從而抑制微管網(wǎng)重組，高濃度時誘導(dǎo)微管解聚、阻滯有絲分裂紡錘體的形成，較低濃度下能夠阻止有絲分裂進(jìn)程，主要是通過阻斷G2與M期細(xì)胞的有絲分裂，導(dǎo)致進(jìn)入間期或分裂后期的細(xì)胞死亡。

制備方法【5】

1.長春瑞濱的合成一般是以脫水長春堿為前體的半合成方法合成。而脫水長春堿的合成一般有三種方法：酶法合成、化學(xué)法合成及半合成。

（1）酶法合成

將適量鹽酸長春質(zhì)堿、文多靈、過氧化物酶(如FMN等)及少量H2O2、MnC12溶于Tris-HC1buffer(100mmol/L，pH6.8)中，30℃反應(yīng)1h后加NH4OH調(diào)至pH9.5，再向反應(yīng)液中加入過量NaBHa，得到脫水長春堿及少量還氧長春堿(leurosine,LEU)，最高產(chǎn)率為49.5%。

圖1為酶法合成脫水長春堿的反應(yīng)式

（2）化學(xué)法合成

將長春質(zhì)堿(硫酸鹽)、文多靈(鹽酸鹽)、適當(dāng)濃度的FeC13溶于pH1.41的HCl溶液中，4℃反應(yīng)3h后加入過量NaBHa終止反應(yīng)，加NH4OH堿化、乙酸乙醋萃取得脫水長春堿，最高產(chǎn)率為68.63%。

圖2為化學(xué)法合成脫水長春堿的反應(yīng)式

（3）半合成

在N2保護(hù)下將長春堿（硫酸鹽）溶于無水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，冰浴冷卻下滴入氯化亞礬(SOC12)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，10min內(nèi)滴完。室溫攪拌反應(yīng)5～9h終止反應(yīng)，加入冰水，用氨水調(diào)pH至9.0。乙醚提取、無水MgSO4干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮抽干，殘余物加入甲醇，從保護(hù)下40℃加熱溶解，4℃析晶，過濾得脫水長春堿，得率為52.7%。

圖3為半合成脫水長春堿的反應(yīng)式

2.以脫水長春堿為前體合成長春瑞濱，一般文獻(xiàn)報道的又有三種方法：

（1）脫水長春堿經(jīng)鄰氯過氧苯甲酸氧化，得N-氧化物，然后用三氟乙酸酐處理開環(huán)，接著在水存在下重排而得。

圖4為合成脫水長春瑞濱的反應(yīng)式1

（2）脫水長春堿經(jīng)N-氯代苯并三唑在0～20℃氯代，所得9’-位氯代物在水存在下用四氟硼銀處理縮環(huán)得到。

圖5為合成脫水長春瑞濱的反應(yīng)式2

（3）脫水長春堿經(jīng)溴代琥珀酰亞胺(NBS)在-78℃處理得9’-位溴代物，然后用四氟硼銀處理而得。

圖6為合成脫水長春瑞濱的反應(yīng)式3

應(yīng)用【3】

經(jīng)臨床研究,單藥或聯(lián)合用藥治療非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤等已顯示突出的療效單用長春瑞濱治療進(jìn)展期乳腺癌,療效達(dá)38%；用長春瑞濱聯(lián)合順鉑治療各期乳腺癌的有效率則高達(dá)53%。

毒副反應(yīng)【1】

1.神經(jīng)毒性

長春瑞濱的神經(jīng)毒性為輕度且不經(jīng)常出現(xiàn),以感覺異常、感覺遲鈍及失去腱反射為特征。輕度至中度的神經(jīng)病學(xué)毒性的發(fā)生率約為20%,而且一旦停止用藥則癥狀消失。嚴(yán)重的神經(jīng)病學(xué)毒性(Ⅲ或Ⅳ級)的出現(xiàn)率低于1%。而且,長春瑞濱和眾所周知的神經(jīng)毒素-順鉑合用時,神經(jīng)毒性發(fā)生率無顯著增長。

2.骨髓抑制

骨髓抑制是長春瑞濱最常見的毒性反應(yīng)。骨髓抑制中以中性粒細(xì)胞減少最為多見,其次為血小板減少,貧血較少見,原因是和這些血細(xì)胞的生命半壽期有關(guān),如中性粒細(xì)胞和血小板分別為6h和5～7h,而紅細(xì)胞約120d,因此前者對抗癌藥的細(xì)胞毒更敏感。我院應(yīng)用長春瑞濱治療晚期非小細(xì)胞肺癌36例,白細(xì)胞減少的發(fā)生率為73.9%;血紅蛋白下降率達(dá)47.8%;血小板下降發(fā)生率達(dá)21.7%。少數(shù)患者易致嚴(yán)重而不易恢復(fù)的骨髓抑制,與所用劑量和患者狀況有關(guān)。

3.胃腸道反應(yīng)

長春瑞濱還會引起胃腸道毒性,我院應(yīng)用其治療非小細(xì)胞性肺癌患者52例,有36.7%患者出現(xiàn)輕度至中度的惡心與嘔吐,患者均采用標(biāo)準(zhǔn)的止吐劑治療。像所有的長春花屬生物堿那樣,長春瑞濱會出現(xiàn)輕度至中度的便秘,其他的胃腸道毒性包括口炎、厭食和腹瀉。隨著化療次數(shù)的增多,發(fā)生的頻率增加且程度加重,因此應(yīng)及時調(diào)整藥物使用。

4.注射部位反應(yīng)

該藥細(xì)胞毒作用明顯,靜脈注射過程中可使血管內(nèi)的二氧化碳蓄積,管內(nèi)壓增高,血管通透性增高,因此,即使施行全面的預(yù)防措施也有可能產(chǎn)生血管外漏。長春瑞濱血管外漏后可直接刺激神經(jīng)末梢,同時藥物刺激可引起局部炎性反應(yīng),這一炎癥過程中釋放出一系列炎癥介質(zhì)白介素、組胺、5-羥色胺等,可引起患者劇烈的疼痛,影響患者的休息和睡眠。加之藥物高滲性,導(dǎo)致周圍毛細(xì)血管痙攣,局部組織缺血、缺氧而致水皰、潰瘍、壞死,甚至形成經(jīng)久不愈的潰瘍。我院應(yīng)用長春瑞濱后目前發(fā)生靜脈炎Ⅰ級(沿靜脈途徑疼痛<2d)共38例,Ⅱ級(疼痛或紅腫或水泡3～5d)共28例,Ⅲ級(疼痛>5d和或紅腫水泡)12例,Ⅳ級(疼痛不能耐受而停藥)共6例。

5.其他

長春瑞濱還會出現(xiàn)脫發(fā)、急性或亞急性肺部并發(fā)癥、肝藥酶增加等非血液學(xué)不良反應(yīng),但發(fā)生的概率很低。

主要參考資料

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